Phosphoproteome modifications and cortical circuit dysfunction are linked to the early-stage progression of alpha-synuclein aggregation.

파킨슨병은 흔히 신체에 영향을 미치는 떨림과 경직으로 인식되지만, 이 질환을 앓고 있는 많은 사람들에게 가장 쇠약하게 만드는 도전 과제는 인지적인 것들, 즉 기억력 상실, 혼란, 그리고 기분의 변화입니다. 이러한 비운동성 증상은 질병이 운동을 조절하는 뇌의 심부 구조에만 국한되지 않고, 사고와 감정을 담당하는 뇌의 바깥층인 피질로 퍼져나가기 때문에 발생합니다. 이 확산의 핵심 플레이어는 알파-시누클레인(alpha-synuclein)이라는 단백질입니다. 건강한 뇌에서 이 단백질은 신경세포 간의 통신을 관리하는 데 도움을 줍니다. 그러나 이 단백질이 오작동하면, 끈적끈고 실 같은 섬유 형태로 뭉쳐져 하나의 뉴런에서 다음 뉴런으로 이동하며 건강한 세포들을 함께 부패시킵니다. 과학자들은 이러한 덩어리들이 결국 뇌세포를 죽인다는 사실을 오래전부터 알고 있었지만, 결정적인 질문은 뇌세포가 죽기 전에 무엇이 일어나는가였습니다. 뇌가 여전히 살아있는 동안 발생하는 초기 분자 변화를 이해하는 것은, 질병이 돌이킬 수 없는 손상을 입히기 전에 이를 막을 수 있는 새로운 방법을 밝혀낼 수 있습니다.

이러한 초기 사건들을 조사하기 위해, 연구진은 파킨슨병의 병리 현상이 퍼지는 과정을 모방한 모델을 활용했습니다. 그들은 아주 적은 양의 형성된 알파-시누클레인 섬유를 쥐와 생쥐의 선조체(striatum), 즉 뇌의 깊은 부위에 직접 주입했습니다. 이 주입은 마치 씨앗처럼 작용하여, 동물의 천연 알파-시누클레인이 서로 뭉치게 하고 운동 및 감각에 필수적인 영역인 감각운동 피질을 포함한 연결된 영역으로 퍼지도록 유도합니다. 연구팀은 세 달 동안 기다렸는데, 이는 덩어리가 형성되고 이동하기에는 충분히 긴 시간이면서도, 동물들이 아직 상당한 수의 뇌세포를 잃거나 명백한 행동 결함을 보이기에는 짧은 시간입니다. 이 특정 시기에 뇌 조직을 조사함으로써, 연구진은 세포가 죽기 전, 즉 질병이 세포 기능을 방해하는 현장을 포착하고자 했습니다.

과학자들은 전체 단백질 집단, 단백질에 붙어 있는 특정한 화학적 태그, 그리고 세포막을 구성하는 지방을 살펴보는 다층적 분석법으로 뇌 조직에 접근했습니다. 놀랍게도, 전체적인 단백질의 양이나 존재하는 지방의 유형을 조사했을 때, 처치된 동물의 뇌는 대조군 동물과 거의 동일해 보였습니다. 세포 구성 요소의 재고에 있어 거대한 변화는 없었습니다. 그러나 이들이 단백질 활동의 온-오프 스위치 역할을 하는 인산기(phosphates)라는 화학적 태그를 자세히 들여다보았을 때, 그림은 극적으로 변했습니다. 처치된 뇌는 이 스위치들이 켜지고 꺼지는 방식에서 수백 가지의 유의미한 변화를 보였습니다. 이 발견은 질병의 초기 단계가 단백질의 부족이나 세포의 기본적인 구성 변화에 의해 정의되는 것이 아니라, 단백질에게 무엇을 할지 지시하는 신호들의 혼란스러운 재배선(rewiring)에 의해 정의된다는 것을 시사합니다.

이러한 변화된 신호들에 대한 추가 분석 결과, 뇌의 통신 네트워크가 스트레스를 받고 있음이 드러났습니다. 변화는 뉴런이 서로 메시지를 보내는 과정인 시냅스 전달을 담당하는 단백질과, 세포의 내부 골격을 유지하는 단백질에 집중되어 있었습니다. 연구진은 컴퓨터 도구를 사용하여 어떤 효소, 즉 분자 기계가 이 스위치를 뒤집는 데 책임이 있는지 예측했습니다. 그들은 카세인 키나아제-2(casein kinase-2)와 단백-키나아제 A(protein kinase A)로 알려진 두 가지 특정 유형의 효소가 과도하게 활성화되고 있다는 강력한 증거를 발견했습니다. 더욱 주목할 만하게도, 그들은 세포의 스트레스와 성장에 관여하는 경로인 MAPK 신호 전달 폭포(signaling cascade)의 활동 급증을 확인했습니다. 이는 알파-시누클레인 덩어리의 존재가 뉴런이 어떻게 소통하고 구조를 유지할지를 바꾸는 복잡한 다중 효소 반응을 촉발한다는 것을 시사합니다.

이러한 분자적 변화가 실제 뇌 기능으로 어떻게 이어지는지 확인하기 위해, 팀은 처치된 생쥐의 감각운동 피질에서 뉴런의 전기적 활동을 기록했습니다. 그들은 뉴런이 정상보다 더 빈번하게 발화하는 상태, 즉 과흥분성(hyperexcitability) 상태를 발견했습니다. 게다가, 뉴런들은 더 동기화된 방식으로 발화하여, 전기적 스파이크가 네트워크 전체에서 서로 발맞추어 움직였습니다. 이는 질병이 신경 퇴행성 질환에서 예상되는 것처럼 뇌를 침묵시키는 것이 아니라, 오히려 회로를 과도하게 활성화하고 무질서하게 만들고 있음을 나타냅니다. 이 전기적 혼돈은 변화된 시냅스 스위치라는 분자적 발견과 완벽하게 일치하며, 세포가 죽기 훨씬 전부터 뇌가 스스로의 통신 신호를 조절하는 데 어려움을 겪고 있다는 그림을 그려냅니다.

아마도 가장 놀라운 발견은 뉴런 내에서 이러한 스트레스 신호의 물리적 위치였습니다. 연구진이 알파-시누클레인 덩어리를 포함하고 있는 세포를 면밀히 관찰했을 때, 세포질(핵 외부의 액체로 채워진 공간) 내에 작은 과립형 구조물들이 축적되어 있는 것을 발견했습니다. 이 구조물들은 활성화된 형태의 MAPK 효소가 풍부했습니다. 이 과립들은 알츠하이머와 같은 다른 신경 퇴행성 질 diseases에서 관찰되었던 것으로 알려진 과립 공포체(granulovacuolar bodies)라는 스트레스 체와 유사했는데, 이것이 이 특정 방식으로 알파-시누클레인 응집과 명확하게 연결된 것은 이번이 처음이었습니다. 결정적으로, 이 스트레스 체들은 독성 덩어리를 운반하는 뉴런에서 나타났으며, 초기 주입 후 한 달 만에 형성되었습니다. 이 발견은 세포 사멸이 일어나는 나중에 발생하는 단계와 구별되는, 질병 과정의 매우 초기에 발생하는 세포의 고통에 대한 실질적이고 물리적인 표식을 제공합니다.

연구는 또한 이 단계에서 일어나지 않고 있는 일들에 대해서도 명확히 했습니다. 강렬한 분자적 신호와 전기적 변화에도 불구하고, 연구진은 수상돌기 가시(dendritic spines, 연결이 만들어지는 뉴런의 작은 돌출부)의 유의미한 손실에 대한 증거를 찾지 못했습니다. 이는 회로 기능 장애와 화학적 혼돈이 물리적 시냅스의 구조가 온전한 상태에서 일어나고 있음을 의미합니다. 뇌가 무너지고 있는 것이 아니라, 단지 오작동하고 있는 것입니다. 연구진은 또한 일부 글리아 세포(뇌의 지지 세포)가 활성화 징후를 보였으나, 이러한 극적인 화학적 변화의 주요 원인은 뉴로온 자체인 것으로 보인다고 언급했습니다. 이러한 구분은 매우 중요한데, 이는 뉴런이 단순히 외부 염증에 수동적으로 굴복하는 것이 아니라, 복잡한 내부 신호 전달 폭포를 통해 독성 덩어리에 능동적으로 반응하고 있음을 시사하기 때문입니다.

분자 스위치, 전기적 활동, 그리고 물리적 스트레스 체 사이의 점들을 연결함으로써, 이 연구는 파킨슨병이 사고를 담당하는 뇌 부분에 어떻게 영향을 미치기 시작하는지에 대한 새로운 관점을 제시합니다. 연구는 알파-시누클레인 덩어리의 확산이 특정 연쇄 반응을 촉발함을 보여줍니다. 즉, 시냅스 기능을 제어하는 신호를 교란하는 일련의 효소를 활성화하여 과흥분성과 세포 내 스트레스 과립 형성을 유도합니다. 이러한 사건들은 뉴런이 죽기 훨씬 전에 발생하며, 이는 뇌가 살아있지만 기능적으로는 손상된 상태인 기회의 창이 존재함을 시사합니다. 이러한 특정 신호 전달 경로와 그들이 만들어내는 물리적 스트레스 체의 식별은 미래 치료법을 위한 새로운 표적을 제공합니다. 세포가 죽기를 기다리는 대신, 치료법은 잠재적으로 이러한 과도한 신호 전달 경로를 진정시키거나 스트레스 과립의 형성을 막음으로써, 질병 초기 단계에서 인지 기능을 보존하는 것을 목표로 할 수 있습니다.