Simulation of Protein Structure using a Coarse-Grained Potential incorporating the Backbone Dihedral Interactions

허리케인 속에서 춤추는 모래알 한 알을 관찰하는 것을 상상해 보십시오. 이제 허리케인이 몰아치는 동안 수많은 모래알이 소용돌이치고, 충돌하고, 함께 성을 쌓아 올리는 전체 해변을 관찰하는 것을 상상해 보십시오. 이것이 바로 과학자들이 우리 몸을 움직이는 작고 복잡한 기계인 단백질을 연구할 때 직면하는 도전입니다. 단백질은 복잡한 3차원 구조로 접히는 아미노산의 긴 사슬로 이루어져 있습니다. 단백질이 어떻게 움직이고 상호작용하는지 보기 위해, 과학자들은 보통 모든 원자를 개별적인 당구공처럼 취급하는 '전원자(all-atom)' 시뮬레이션을 사용합니다. 하지만 이것은 그 전체 모래 해변을 촬영하기 위해 모든 모래알 하나하나를 개별적으로 추적하는 것과 같습니다. 이는 너무 많은 컴퓨터 연산 능력을 필요로 하기 때문에, 아주 작은 모래 한 점을 아주 짧은 순간 동안만 관을 볼 수 있을 뿐입니다. 수천 개의 단백질이 뭉쳐서 질병을 형성하거나 세포벽을 만드는 것과 같은 큰 그림을 보기 위해서, 과학자들은 시야를 넓혀야 합니다. 그들은 여러 원자를 하나의 '비드(bead)'로 묶어, 마치 한 움큼의 모래를 하나의 구슬로 만드는 것처럼 만드는 '조립형(coarse-grained)' 모델을 사용합니다. 이는 속도를 엄청나게 높여주지만, 함정이 있습니다. 단순화하는 과정에서 모델이 종종 단백질이 접히는 비밀 레시피를 잃어버린다는 것입니다. 모델은 단백질의 형태를 결정하는 특정한 각도와 뒤틀림을 잊어버려, 숙련된 요리사를 단순히 재료를 섞는 법만 아는 사람으로 만들어 버립니다.

이 지점에서 이 논문의 이야기가 시작됩니다. 연구자들인 카니카 콜레(Kanika Kole), 아빅 고쉬 몰릭(Abhik Ghosh Moulick), 자이데브 차크라바르티(Jaydeb Chakrabarti)는 '스마트한' 조립형 모델을 만들고자 했습니다. 그들은 다음과 같이 질문했습니다. "전체 해변의 춤을 관찰할 수 있을 만큼 빠르면서도, 단백질의 접힘 각도라는 비밀을 기억할 수 있을 만큼 똑똑한 단순화된 단백질 모델을 만들 수 있을까?" 그들은 단백질 사슬의 각 아미노산을 하나의 비드로 취급하되, 각 비드에 다섯 가지의 특별한 '자유도'를 부여하는 새로운 방법을 개발했습니다. 이 비드들을 단순히 정적인 구슬이 아니라, 꿈틀거리고 뒤틀릴 수 있는 유연한 관절이라고 생각하십시오. 결정적으로, 그들은 이 비드들이 어떻게 움직여야 하는지 추측만 한 것이 아니라, GB3라고 불리는 단백질의 초정밀 슬로 모션 영화로부터 규칙을 '훔쳤습니다'. 그들은 이 상세한 영화 속 모든 원자의 움직임을 분석하여, 뒤틀림과 굽힘에 드는 정확한 에너지 비용을 추출한 다음, 그 규칙들을 자신들의 빠르고 단순화된 모델에 프로그래밍했습니다. 그들은 이 새로운 '스마트 비드' 모델을 작은 단정한 구형부터 고정된 형태가 없는 지저도 아니고 흐물흐물한 사슬까지 다양한 단백질에 테스트했습니다. 그들은 자신들의 모델이 실제 결정 구조 및 상세한 시뮬레이션에서 보이는 복잡한 형태와 접힘 패턴을 성공적으로 재현할 수 있음을 발견했으며, 이 과정에서 훨씬 더 빠르게 작동했습니다. 더욱이, 그들은 한 단백질에서 학습된 규칙이 완전히 다른 단백질의 형태를 예측하는 데 사용될 수 있음을 보여주었으며, 이는 그들의 모델이 유창하게 구사하는 단백질 접힘의 보편적인 '언어'가 존재함을 시사합니다.

스마트 비드의 이야기

생물학의 세계에서 단백질은 궁극의 변신술사입니다. 단백질은 특정한 3차원 구조로 뒤틀리고 회전하며 자신의 역할을 수행하는 구성 요소(아미노산)의 긴 사슬입니다. 때때로 이 사슬은 접힌 종이학처럼 단단하고 명확합니다. 또 다른 때는 "본질적 무질서(intrinsically disordered)" 상태, 즉 무언가를 붙잡을 때만 형태를 갖추는 익힌 스파게티 그릇처럼 흐물흐물하고 혼란스럽습니다. 이러한 사슬이 어떻게 움직이고, 접히고, 뭉치는지 이해하는 것은 생명과 질병을 이해하는 데 필수적이지만, 이를 시뮬레이션하는 것은 매우 어렵습니다.

이 논문의 저자들은 컴퓨터 과학의 고전적인 문제, 즉 속도와 상세함 사이의 절충안을 다루었습니다. 만약 단백질이 실시간으로 움직이는 것을 보고 싶다면, 빠르고 단순화된 모델이 필요합니다. 하지만 너무 많이 단순화하면 '이면각(dihedral angles)', 즉 단백질 사슬이 굽히는 특정한 각도를 잃게 됩니다. 이 각도들은 단백질이 튼튼한 나선 구조가 될지 아니면 평평한 시트 구조가 될지를 결정하는 비밀 소스입니다. 이 각도가 없다면, 모델은 단지 무엇을 보여줘야 하는지에 대한 기억이 없는 흐물흐물한 줄에 불외 않습니다.

연구팀의 해결책은 '하이브리드' 모델을 만드는 것이었습니다. 단백질 사슬을 구슬이 달린 줄이라고 상상해 보십시오. 그들의 모델에서 각 비드는 전체 아미노산의 중심을 나타냅니다. 하지만 이들은 평범한 비드가 아닙니다. 이들은 어떻게 굽혀지는지를 기억하는 '스마트 비드'입니다. 연구진은 각 비드에 두 가지 추가 변수를 부여했습니다: 단백질의 백본(backbone) 뒤틀림을 정의하는 $\phi$(phi)와 $\psi$(psi)로 알려진 백본 이면각입니다.

이 비드들에게 어떻게 행동해야 하는지 가르치기 위해, 저자들은 단순히 규칙을 만들어내지 않았습니다. 그들은 GB3라고 불리는 작은 단백질의 고해상도 '전원자(all-atom)' 시뮬레이션을 살펴보았습니다. 그들은 모든 원자가 시간이 지남에 따라 어떻게 움직이는지 관찰하고, 가능한 모든 뒤틀림과 회전에 대한 '자유 에너지'를 계산했습니다. 이것을 단백질의 편안하고 안정적인 위치인 '골짜기'와 불편하고 에너지가 높은 위치인 '언덕'이 존재하는 지형도를 그리는 것이라고 생각하십시오. 그런 다음 그 지도를 단순화된 비드를 위한 일련의 규칙으로 번역했습니다.

그들은 또한 이 비드들이 물과 어떻게 상호작용해야 하는지도 확실히 했습니다. 그들은 비드를 두 가지 유형, 즉 '친수성(solvophilic)'과 '소수성(solvophobic)'으로 분류했습니다. 물을 좋아하는 비드는 물 분자를 끌어당기도록 프로그래밍되었고, 물을 싫어하는 비드는 물을 밀어내도록 프로그래밍되었습니다. 이는 실제 단백질이 접히는 방식을 모방합니다: 물을 싫어하는 부분은 내부 핵심부에 숨고, 물을 좋아하는 부분은 외부에 머뭅니다.

위대한 시험: 작은 종이학에서 흐물흐물한 스파게티까지

모델을 구축한 후, 팀은 이를 테스트에 부쳤습니다. 먼저, 그들은 GB3로부터 학습한 규칙을 사용하여 GB3 자체를 시뮬레이션했습니다. 결과는 어떠했을까요? 모델은 단백질의 형태를 성공적으로 재현했습니다. '스마트 비드' 시뮬레이션을 원래의 고해상도 영화 및 실제 결정 구조와 비교했을 때, 형태가 놀라울 정도로 잘 일치했습니다. 단백질의 구조적 요소(나선이나 시트 등)의 약 80%가 이 단순화된 모델에 의해 정확하게 식별되었습니다.

하지만 진짜 마법은 그들이 이 GB3 규칙을 다른 단백질에 적용했을 때 일어났습니다. 그들은 동일한 규칙 세트를 가져와 다음과 같은 다양한 단백질에 적용했습니다:

• Homeodomain: 유전자를 조절하는 데 도움을 주는 작은 단백질.
• Ubiquitin: 다른 단백질을 재활용 대상으로 표시하는 단백질.
• Chignolin, BBL, BBA: 접힘 테스트에 자주 사용되는 작은 단백질들.
• Di-ubiquitin 및 Adenylate Kinase: 복잡한 작업을 수행하는 거대한 두 부분 결합 단백질.

놀랍게하게도, 모델은 거의 모든 단백에 대해 작동했습니다. 이 단백질들이 GB3와는 다르지만, '스마트 비드'는 그것들을 실제 모습과 유사한 형태로 접어냈습니다. 예를 들어, Ubiquitin의 경우, 모델은 결정 구조와 비교했을 때 약 67%의 정확도로 올바른 2차 구조를 포착했으며, 다른 상세 시뮬레이션과 비교했을 때는 92%로 더 높은 정확도를 보였습니다. 이는 단백질 접힘의 기본적인 '문법'—백본이 휘어지는 방식과 물과 상호작용하는 방식—이 놀라울 정도로 보편적임을 시사합니다.

연구팀은 또한 '본질적 무질서 단백질(IDP)'인 $\alpha$-synuclein과 $\lambda$N에 대해 모델을 테스트했습니다. 이들은 고정된 형태가 없는 "흐물흐물한 스파게티" 단백질입니다. 시뮬레이션을 실행했을 때, 모델은 이 단백질들이 실제 세상에서와 마찬가지로 대부분 펼쳐진 채 혼란스러운 상태를 유지할 것임을 정확하게 예측했습니다. 흥서롭게도, 그들은 이 무질서한 단백질들의 '탄성 상수'(백본이 얼마나 뻣뻣하거나 유연한지)가 구조화된 단백질들보다 훨씬 낮다는 것을 발견했습니다. 이는 '흐물흐물함'이 이 단백질들의 핵심 특징이며, 그들의 모델이 이를 완벽하게 포착했음을 말해줍니다.

이것이 중요한 이유 (그리고 그렇지 않은 이유)

저자들은 자신들의 새로운 모델을 Martini 및 SIRAH와 같은 다른 인기 있는 단순화된 모델들과 비교했습니다. 그들은 Martini가 단백질을 너무 뻣뻣하고 질서 있게 만드는 경향이 있고, SIRAH는 너무 흐물흐물하고 무질서하게 만드는 경향이 있는 반면, 자신들의 모델은 완벽한 균형을 맞춘다는 것을 발견했습니다. 이 모델은 상세한 구조적 특징을 높은 정확도로 재현할 수 있었으며, 실험적 결정 구조와 고속 전원자 시뮬레이션 모두와 일치했습니다.

그러나 논문은 모델이 하지 못하는 것에 대해서도 주의 깊게 언급합니다. 이 모델은 현재 단백질 백본에 국한되어 있으며, 곁사슬(백본에서 뻗어 나온 '팔')이나 물의 쌍극자 모멘트를 명시적으로 포함하지 않습니다. 이는 모델이 단백질이 어떻게 접히고 뭉치는지 이해하는 데는 훌륭하지만, 약물 분자가 단백의 특정 포켓에 어떻게 결합하는지를 정확히 예측하기에는 상세함이 부족할 수 있음을 의미합니다. 또한, 규칙들이 특정 단백질의 시뮬레이션으로부터 도출되었으므로, 비록 많은 다른 단백질에도 작동하는 것처럼 보이지만, 존재하는 모든 단백질에 대해 이 '전이 가능성'을 입증하는 것은 이 단일 연구의 범위를 넘어서는 거대한 도전임을 저자들도 인정합니다.

결론적으로, 이 논문은 강력한 새로운 도구를 제공합니다. 단순화된 비드에게 원자들의 복잡한 춤을 기억하도록 가르침으로써, 연구자들은 대규모의 단백질 집단이 장기간 동안 움직이고 상호작용하는 것을 시뮬레이션할 수 있는 방법을 만들어냈습니다. 이는 파킨슨병과 같은 질병에서 보이는 응집체 형성이나 생물학적 물질의 자기 조립과 같이 이전에는 관찰이 불가능했던 현상을 연구할 수 있는 문을 열어줍니다. 이것은 단 하나의 모래알이 아니라, 전체 해변의 춤을 보기 위한 한 걸음입니다.