Opposite and complementary roles of the two calcium thresholds for inducing LTP and LTD in models of striatal projection neurons

기술 요약: 선조체 투사 뉴런 모델에서 LTP 및 LTD를 유도하는 두 가지 칼슘 임계값의 상반되고 보완적인 역할

문제 제기
시냅스 가소성(유입되는 자극에 따른 시냅스의 변화)은 일반적으로 세포 내 칼슘 수치가 특정 임계값을 초나갈 때 유발되는 것으로 널리 알려져 있다. 선조체 투사 뉴런(SPN), 특히 직접 경로 SPN(dSPN)에서 시냅스 강화(장기 강화, LTP)와 약화(장기 억제, LTD)는 서로 다른 출처의 칼슘에 의해 구동된다: LTP를 위해서는 NMDA 수용체(NMDAR)가, LTD를 위해서는 전압 의존성 L-타입 칼슘 채널(Cav1.3)이 필요하다. 이러한 임계값 자체를 수정하는 메타가소성(metaplasticity)이 가소성 조건을 조절하고 가소성-안정성 딜레마를 해결하기 위해 제안되어 왔으나, 대부분의 계산 모델은 단일한 수정 가능한 임계값을 사용한다. 본 연구는 dSPN에서 두 개의 별개이며 수정 가능한 칼림 임계값(LTP를 위한 하나, LTD를 위한 하나)이 갖는 구체적인 역할을 조사한다. 저자들은 두 임계값 모두에서의 메타가소성이 어떻게 뉴런이 경쟁하는 가소성 신호를 해결할 수 있게 하는지 규명하고자 하며, 특히 학습 과제가 동일한 특징을 공유하는 입력 패턴을 포함하여 동일한 시냅스에 강화와 약화라는 상충하는 드라이브를 동시에 가할 때를 중점적으로 다룬다.

방법론
본 연구는 생물학적 근거를 둔 단순화된 코르티코-스트리아탈(cortico-striatal) 시냅스 학습 규칙을 포함하는 dSPN의 다분절 생체 물리 모델을 채택한다.

• 뉴런 모델: 모델은 수상돌기 가시(spine)를 가진 형태학적으로 사실적인 dSPN을 활용한다. 이 모델은 두 가지 칼슘 출처를 구분한다: $[Ca]_{NMDA}$ (뉴런 전체로 확산됨)와 $[Ca]_{L-type}$ (국소 미세 영역에 제한됨). 모델에는 선형 통합(분산된 시냅스)과 초선형 통합(글루타메이트 스필오버를 통해 플래토 전위(plateau potential)를 유발하는 클러스터링된 시냅스)을 위한 메커니즘이 포함된다.
• 학습 과제: 저자들은 특징 결합 문제(Feature Binding Problem, FBP)와 비선형 특징 결합 문제(Nonlinear Feature Binding Problem, NFBP)를 사용한다. 이 과제들에서 뉴런는 "관련 있는" 패턴(스파이크가 필요한 패턴)과 "관련 없는" 패턴(침묵이 필요한 패턴)을 구별해야 한다. 결정적으로, 관련 있는 패턴과 관련 없는 패턴은 특징(예: 특정 모양이나 색상)을 공유하므로, 공유된 특징을 나타내는 시냅스는 학습 중에 상충하는 도파민 신호(보상을 위한 피크 및 비보상을 위한 일시 중단)를 받게 된다.
• 가소성 규칙: 시냅스 가sets 변화($\Delta w$)는 국소 칼슘 수준이 특정 임계값($\theta_{LTP}$ 또는 $\theta_{LTD}$)을 넘은 후 도파민 신호(LTP를 위한 피크, LTD를 위한 일시 중단)를 따르는 것에 의존한다.
• 메타가소성 규칙: 임계값 자체도 가소성을 가진다. 임계값은 가소성이 발생할 때마다 유발된 칼슘 신호의 진폭($[Ca]_{max}$)을 향해 이동한다. 저자들은 "임계값 기반(thresholded)" 메타가소성(칼슘이 임계값을 초과할 때만 트리거됨)과 "완화된(relaxed)" 메타가소성(활성 시냅스의 모든 칼슘 수준에 의해 트리거됨)의 두 가지 조건을 테스트한다.
• 역전 학습(Reversal Learning): 가소성-안정성 딜레마를 테스트하기 위해, 시뮬레이션 중간에 보상 정책을 역전시켜 뉴런이 이전의 연관을 unlearn(학습 취소)하고 새로운 연관을 학습하도록 요구한다.

주요 기여 및 결과

1. 임계값의 상반되고 보로적인 역할:
   본 연구는 두 임계값의 메타가소성이 경쟁하는 가소성 드라이브를 해결하는 데 있어 상반되면서도 보완적인 역할을 수행함을 식별하였다:

   • LTD 임계값 메타가소성: 시냅스가 강화될 때(LTP), 그 결과 발생하는 높은 칼슘 수준(종종 플래토 전위에 의한)은 LTD 임계값($\theta_{LTD}$)을 상승시킨다. 이렇게 높아진 임계값은 해당 시냅스가 이후에 (특징을 공유하는) 관련 없는 패턴에 의해 활성화될 때 약화되는 것을 방지한다. 이 메커니즘이 없다면, 강화된 공유 시냅스들은 진동하거나 안정화되지 못해 패턴 인코딩을 방해하게 된다.
   • LTP 임계값 메타가소성: 반대로, 약화되어야 하는(LTD) 시냅스의 경우, LTP 임계값($\theta_{LTP}$)에서의 메타가소성이 중요하다. 이러한 시냅스들이 약화됨에 따라, LTP 임계값은 칼슘 수준을 따라 상승한다. 이는 시냅스가 (특징을 공유하는) 관련 있는 패턴에 의해 활성화될 때 부적절하게 강화되는 것을 방지한다. 이 메커니즘이 없다면, 시냅스는 약화된 상태로 안정화되지 못할 것이다.
   • 결론: 한 종류의 가소성(예: LTD)을 위한 임계값은 다른 종류의 가소성(예: LTP)의 적절한 발현을 위해 필수적이며, 그 역도 마찬가지이다.

2. NFBP 및 FBP 해결:

   • 모델은 이중 임계값 메타가소성 규칙을 사용하여 FBP와 NFBP를 성공적으로 해결한다.
   • NFBP의 경우, 초선형 통합(플래토 전위)을 요구하며, 이때 특정 가소성 이벤트 동안 두 임계값을 동시에 업데이트하는 것이 필수적이다. 만약 (부분적 메타가소성처럼) 특정 임계값만 업데이트된다면, 시냅스는 안정화되지 못하고 과제를 해결하지 못한다.
   • FBP의 경우, 메타가소성은 견고하고 일관된 높은 성능을 보장하지만, 시냅스가 완전히 안정화되지 않더라도 낮은 성능으로 과제를 해결할 수는 있다.

3. 가소성-안정성 딜레마 해결:

   • "임계값 기반" 메타가소성(임계값이 칼슘에 의해 트리거되는 경우)을 사용하면 "잠금(lock)" 메커니즘이 발생한다. 일단 임계값이 칼슘 수준에 맞춰 상승하면, 시냅스는 안정화되어 더 이상 수정될 수 없다. 이는 역전 학습을 방해하며, 뉴런이 보상 정책이 변할 때 적응할 수 없게 만든다.
   • 역전 학습을 해결하기 위해, 저자들은 두 가지 접근법을 제시한다:
     1. 완화된 메타가소성: 임계값을 낮출 수 있도록 (임계값 이상뿐만 아니라) 모든 칼슘 수준에 의해 임계값이 낮아지도록 허용하면, 시스템이 "잠금 해제"되어 새로운 연관을 재학습할 수 있게 된다.
     2. 임계값 리셋: 임계값을 낮은 값으로 리셋하는 외부 신호(예: 노르아드레날린성 시스템)가 있다고 가정하면, 메타가소성 조건을 완화하지 않고도 시냅스를 잠금 해제하여 역전 학습을 가능하게 할 수 있다.

4. 단일 vs. 이중 임계값:

   • 저자들은 단일 칼슘 임계값(결합된 칼슘 신호를 추적하는)이 FBP, NFBP 및 역전 학습 과제를 해결하는 데 수학적으로 충분하다는 것을 보여준다.
   • 그러나 이중 임계값 시스템은 LTP와 LTD에 대한 별도의 제어를 제공한다. 단일 임계값 모델에서는 강화와 약화의 역학이 결합되어 있다. 이중 임계값 모델은 독립적인 조절을 허용하며, 저자들은 비록 이 특정 맥락에서 근본적인 칼슘 신호가 매우 상관되어 있을지라도, 이것이 시냅스 강화와 약화에 대한 개별적인 제어 메커니즘을 제공한다고 주장한다.

의의 및 주장
본 논문은 메타가소성이 가소성 과정에 대한 "잠금" 역할을 하여, 임계값을 유발된 칼슘 수준에 맞춰 높임으로써 학습된 정보를 안정화한다는 점을 입증한다고 주장한다. 주요 의의는 두 칼슘 임계값의 구체적이고 역설적인 역할을 밝혀낸 데 있다: 즉, 약화를 위한 임계값은 강화를 가능하게 하는 데 필요하며, 강화를 위한 임계값은 약화를 가능하게 하는 데 필요하다는 것이다. 이 메커니즘은 경쟁하는 LTP 및 LTD 드라이브에 노출된 시냅스가 하나의 안정적인 상태로 수렴할 수 있게 한다.

본 연구는 단일 임계값이 이러한 과제들을 계산적으로 해결할 수는 있지만, 두 개의 별도 임계값을 사용하는 생물학적 구현이 LTP와 LTD에 대한 독립적인 제어 기능을 제공한다는 점을 강조한다. 저자들은 이러한 구조가 정보를 안정적으로 저장하는 동시에 환경적 조건이 변할 때 유연한 재학습(역전 학습) 능력을 유지할 수 있게 함으로써 가소성-안정성 딜레마를 해결하는 데 필수적이라고 주장한다. 이러한 결과는 dSPN 모델의 맥락 내에서 제시되었으며, 모든 뉴론 유형에 일반화된다고 주장하거나 (모델의 가정을 넘어) 새로운 실험 프로토콜(예: 노르아드레날린성 리셋의 역할)을 제안하는 것은 아니다.