The monomeric conformational ensembles of Aβ40 and Aβ42 encode their differential amyloid aggregation propensity

거의 똑같이 생긴 쌍둥이 Aβ40과 Aβ42를 상상해 보세요. 이들은 이름 끝에 붙은 단 두 개의 작은 "글자"(아미노산)만 다를 뿐이라서 매우 흡사합니다. 하지만 이들은 매우 비슷해 보임에도 불구하고 행동 방식은 매우 다릅니다. 한 명은 비교적 차분한 반면, 다른 한 명은 떼를 지어 공격적으로 뭉치며 해로운 끈적한 덩어리(아밀로이드 응집체)를 형성하는 말썽꾸러기입니다.

과학자들은 이러한 행동의 차이가 이 쌍둥이들이 단 한 명의 외로운 개인(단량체)일 때, 즉 아주 초기 단계부터 시작되는 것인지, 아니면 나중에 서로 만났을 때 비로소 발생하는 것인지를 두고 오랫동안 논쟁해 왔습니다.

실험: 디지털 댄스 플로어
이 답을 찾기 위해 연구진은 거대한 디지털 시뮬레이션을 만들었습니다. 이것을 고도의 기술이 적용된 댄스 플로어라고 생각하며, 그들은 가상의 물속에서 움직이는 수천 개의 쌍둥이 복사본들을 관찰했습니다. 연구진은 이 쌍둥이들이 단순히 가장 흔한 포즈뿐만 아니라, 어떻게 뒤틀리고, 회전하고, 늘어날 수 있는지에 대한 모든 가능한 형태를 볼 수 있도록 특별한 기술(메타다이내믹스)을 사용했습니다. 그런 다음 스마트한 분류 시스템(컨센서스 클러스터 분석)을 사용하여 이러한 움직임들을 뚜렷한 "페르소나"로 그룹화했습니다.

발견: 두 가지 다른 성격
연구진이 발견한 내용은 다음과 같습니다:

• 변신의 귀재 쌍둥이: 두 쌍둥이 모두 매우 유연합니다. 이들은 하나의 고정된 형태를 유지하지 않습니다. 대신, 이들은 마치 느슨하고 흐물거리는 리본(코일 형태)처럼 다양한 형태로 뒤틀릴 수 있습니다.
• "끈적한" 차이점: 하지만 말썽꾸러기 쌍둥이인 Aβ42는 비밀스러운 습관이 있습니다. 혼자 있을 때조차, 이 쌍둥이는 Aβ40보다 훨씬 더 자주 자신을 특정한 "베타" 형태(평평한 시트 모양의 구조)로 접습니다.
• C-말단의 단서: 이러한 접힘 습관은 두 개의 글자가 존재하는 Aβ42 쌍둥이의 맨 끝 부분(C-말단 영역)에서 가장 강하게 나타납니다.
• "노출된" 문제: Aβ42는 이렇게 접히기 때문에, 종종 몸을 펼쳐 자신의 "기름진"(소수성) 부분을 물에 노출시키곤 합니다. 마치 코트가 계속 벌어져서 속살의 기름진 피부가 드러나는 사람을 상상해 보세요. 이로 인해 이들은 다른 이들을 붙잡고 서로 달라붙을 가능성이 훨씬 더 높아집니다. 반면, Aβ40은 자신의 "기름진" 부분들을 더 잘 숨겨둡니다.

결론
논문은 Aβ42가 훨씬 더 위험한 이유가 단순히 나중에 일어나는 무작위적인 사고 때문이 아니라고 결론짓습니다. 대신, 그 혼란스러운 행동을 위한 "지침"은 이미 그것의 아주 첫 번째, 단일 형태 안에 적혀 있습니다. 끝부분의 두 개 추가적인 글자들이 단일 펩타이드가 접히고 행동하는 방식을 변화시키며, 본질적으로 이들을 첫 친구를 만나기도 전에 덩어리를 형성하는 말썽꾸러기로 미리 프로그래밍해 놓는 것입니다.

요약하자면: 문제의 씨앗은 개인의 DNA(서열)에 심어져 있으며, 그들이 군중에 합류하기도 훨씬 전부터, 단 한 명의 개인이 서 있고 움직이는 방식에서 이미 나타납니다.