Centromeres are hotspots of cytosine methylation epimutations in a filamentous fungus

당신의 DNA를 생명체를 만들고 운영하기 위한 마스터 지침서라고 상상해 보세요. 보통 우리는 이 매뉴얼의 "오타"—코드의 실제 글자가 변하는 것—만이 형질이 전달되거나 변화하는 유일한 방법이라고 생각합니다. 하지만 여기에는 페이지에 붙어 있는 포스트잇, 형광펜, 그리고 클립과 같은 두 번째 층위의 지침이 있습니다. 이것들이 바로 **후성유전적 표식(epigenetic marks)**입니다. 이것들은 페이지의 단어를 바꾸지는 않지만, 세포에게 어떤 장을 읽어야 할지, 어떤 장을 무시해야 할지, 그리고 어떤 장을 금고 안에 잠가 두어야 할지를 알려줍니다. 때때로 이 포스트잇들은 실수로 옮겨지거나, 추가되거나, 떼어지기도 합니다. 이러한 우발적인 변화가 다음 세대의 세포로 전달될 때, 이를 **후성변이(epimutations)**라고 부릅니다.

과학자들은 오랫동안 궁금해해 왔습니다. 이 포스트 유가 얼마나 자주 망가지는가? 그것들은 제자리에 머물러 있는가, 아니면 게놈 이곳저곳을 떠돌아다니는가? 그리고 그것이 중요한가? 식물과 일부 동물에서는 이러한 표식들이 빠르게 변할 수 있으며, 때로는 유기체가 적응하는 데 도움을 줄 수 있다는 것을 우리는 알고 있습니다. 하지만 곰팡이의 세계, 구체적으로 Neurospora crassa라는 이름의 곰팡이에서는 그 규칙이 다소 미스터리였습니다. 이 연구는 이 곰팡이를 심층 조사하여, 이 후성유전적 "포스트잇"들이 안정적인지, 얼마나 빨리 변하는지, 그리고 이것이 단순히 무작위적인 노이즈인지 아니면 진화를 이끌 수 있는 무엇인지 알아보고자 합니다.

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곰팡이 도서관의 포스트잇 혼돈

이 연구에서 연구진은 Neurospora crassa의 집단을 거대한 끝없는 "전화기 놀이(말 전달 게임)"를 하는 일련의 복제본 집단처럼 취급했습니다. 그들은 단 하나의 조상 곰팡이에서 시작하여 이를 20개의 별도 가계로 나누었습니다. 40세대 동안, 그들은 각 가계가 다음 배치를 시작하기 위해 단 하나의 작은 포자를 선택하도록 강제했습니다. 이 "단일 포자 병목 현상(single-spore bottleneck)"은 영리한 트릭입니다. 이는 자연 선택의 힘을 최소화합니다. 마치 방 안에 있는 단 한 사람만이 그 사람이 "최고"인지 "최악"인지와 상관없이 다음 세대가 어떻게 보일지를 결정하게 하는 것과 같습니다. 이 설정은 실제 DNA 글자의 변화와 후성유전적 포스트잇의 변화 모두를 정화되지 않은 채로 쌓이게 하여, 무작위적인 실수들이 축적되도록 허용합니다.

그 후 팀은 돋보기를 들고 두 가지를 관찰하며 이 곰팡이 가계들을 조사했습니다: DNA 메틸화(유전자를 침묵시키는 "포스트잇")와 H3K9me3라고 불리는 특정 히스톤 표식("책을 고정하는 데 도움을 주는 클립")입니다. 그들은 이 표식들이 시간이 지남에 따라 변하는지, 그리고 만약 변한다면 그 변화가 계속 유지되는지를 알고 싶었습니다.

센트로미어: 혼돈의 핫스팟

결과는 마치 도서관의 가장 중요한 잠긴 금고가 책들이 무작위로 재배치되는 유일한 장소라는 것을 발견한 것과 같았습니다. 연구진은 센트로미어(centromeres)—염색체 중앙의 단단하고 매듭 같은 영역으로, 보통 "정크(junk)" DNA와 반복 서열로 가득 차 있는 곳—가 자발적인 후성변이의 핫스팟이라는 것을 발견했습니다.

이 센트로미어 영역에서 DNA 메틸화 표식은 격렬하게 변하고 있었습니다. 연구팀은 이러한 변화가 실제 유전적 돌연변이(DNA 글자 자체의 변화)보다 약 30,000배 더 빠르게 일어나고 있다는 것을 발견했습니다. 하지만 여기에 반전이 있습니다: 이러한 변화는 센트로미어에서만 안정적이었습니다. 만약 "유크로마틴(euchromatin, 활성 유전자가 존재하는 열린 유전자 풍부 영역)"에서 포스트잇이 움직인다면, 그것은 제자리에 머물지 못했습니다. 그것은 마치 페이지에서 옮겨진 메모가 다음번에 책을 펼칠 때마다 즉시 떨어져 나가는 것과 같았습니다. 그러나 센트로미어에서는, 이러한 변화가 한 세포 분열에서 다음 세포 분열로 충실하게 전달되어 서로 다른 곰팡이 가계들 사이의 차이를 만들어냈습니다.

움직이지 않는 클립

가장 놀라운 발견 중 하나는 "클립"(H3K9me3)에 관한 것이었습니다. Neurospora에서 포스트잇(DNA 메틸화)은 보통 제자리에 머물기 위해 이 클립들에 의존합니다. 여러분은 만약 클립이 움직이면 포스트잇도 따라 움직일 것이라고 예상할 것입니다. 하지만 연구진은 클립이 매우 견고하다는 것을 발견했습니다. 40세대가 지나도 클립은 거의 움직이지 않았습니다.

이는 센트로미어에서의 DNA 메틸화 변화가 클립과는 독립적으로 일어나고 있음을 의미합니다. 책을 닫아두는 클립이 완벽하게 가만히 있는 동안에도 포스트이 섞이고 있었던 것입니다. 이는 센트로미어에서 이러한 표식을 유지하는 메커니즘이 독특하며, 단순히 일반적인 "클립" 시스템에만 의존하지 않는다는 것을 시사합니다.

"오타" 이론의 배제

축하하기 전에, 과학자들은 다음과 같은 질문을 던져야 했습니다: "이 포스트잇 변화가 실제로 DNA의 오타에 의해 발생한 것인가?" 혹시 글자가 바뀌었고, 그로 인해 포스트잇이 움직이게 된 것은 아닐까? 이를 테스트하기 위해, 그들은 후성변이를 동일한 곰팡이 가계에서 발견된 실제 유전적 돌연변이와 비교했습니다.

답은 단호한 아니오였습니다. 그들은 수백 개의 후성변이(포스트잇 변화)를 발견했지만, 유전적 돌연변이(오타)는 매우 적었습니다. 더욱 중요한 것은, 포스트잇이 변할 때 종종 근처에 DNA 오타가 없었다는 점입니다. 사실, 많은 경우에서 포스트잇은 영구적인 DNA 오타로는 설명할 수 없는 방식으로 앞뒤로 왔다 갔다 하며 변했습니다. 이는 이것들이 단순한 DNA 파손의 부수 효과가 아니라, 스스로 발생하는 진정한 자발적 후성변이임을 증명합니다.

이것이 진화에 의미하는 바는?

그렇다면 큰 그림은 무엇일까요? 이 연구는 Neurospora가 급격하고 자발적인 후성유전적 변화로 가득 차 있지만, 이러한 변화가 주로 게놈의 "정크" 구역(센트로미어)에 갇혀 있다는 것을 보여줍니다. 이 영역은 유전자가 적고 단백질을 만드는 지침을 포함하지 않기 때문에, 이 혼란스러운 포스트잇들이 곰팡이가 적응하거나 새로운 형질을 진화시키는 데 큰 도움을 주지는 못할 것입니다.

이것은 마치 거실(유전자가 사는 곳)은 완벽하게 정리되어 있고 변함이 없는 동안, 지하 창고에서 수천 명의 사람들이 미친 듯이 가구를 재배치하고 있는 것과 같습니다. 논문은 후생유전적 변이가 균류에서 실제적이고 빈번하게 일어나는 현상이기는 하지만, 그 영향은 잘못된 집의 구석진 곳에 갇혀 있기 때문에 진화에 미치는 영향은 제한적일 수 있음을 시사합니다. 연구진은 이러한 변화가 곰팡이를 더 낫거나 나쁘게 만드는 동력이 된다는 증거를 찾지 못했습니다. 그들은 단지 게놈의 어두운 구석에서 일어나는 매우 활발하고, 매우 소란스럽지만, 대체로 무해한 '의자 뺏기 게임'을 발견했을 뿐입니다.