Nuclear translocation of phosphorylated YB-1 via small extracellular vesicles contributes to the malignant phenotype of triple negative breast cancer

삼중음성 유방암(TNBC)을 신체의 일반적인 "정지" 신호를 거부하는 매우 공격적이고 반항적인 세포 갱단이라고 상상해 보십시오. 오랫동안 과학자들은 이 갱단의 우두머리 중 하나가 YB-1이라는 단백질이라는 것을 알고 있었습니다. YB-1이 세포의 제어 센터(핵)에 머물면, 그것은 암세포에게 성장하고, 퍼지고, 줄기세포(무엇이든 될 수 있는 마스터 빌더)처럼 행동하라고 명령합니다. 하지만 미스터리는 이것입니다. YB-1이 어떻게 외부 세계에서 다른 암세포 내부로 들어가 그들을 악하게 만드는가 하는 점입니다.

이 논문은 영리한 전달 시스템을 제시합니다: 작은 세포외 소낭(small extracellular vesicles, sEVs)이라고 불리는 아주 작은 거품 모양의 메신저입니다. 이 sEV들을 세포가 동네로 던지는 "작은 우유 상자"라고 생각하십시오. 연구진은 TNBC 세포에서 이 YB-1이 담긴 우유 상자들이 가득 차 있다는 것을 발견했습니다. 실제로 그들은 이 거품들을 수천 개 확인했으며, 인간 세포(MDA)에서 나온 것의 약 **65%**와 마우스 세포(4T1)에서 나온 것의 **50%**가 YB-1을 운반하고 있다는 것을 발견했습니다.

비밀 배달 경로
이 논문은 이 YB-1이 담긴 거품들이 그저 떠다니는 것이 아니라, 세포 핵으로 들어가는 비밀 뒷문을 가지고 있다고 주장합니다. 보통의 경우 물질들은 세포의 "대기실"(세포질)에 갇히지만, 이 거품들은 핵벽에 있는 터널을 통과할 수 있는 특별한 열쇠를 사용합니다. 이 터널은 "VOR 복합체"(VAP-A, ORP3, Rab7이라는 단백질로 구성됨)라는 3인조 보안팀에 의해 지켜지고 있습니다. 논문은 이 거품들이 이 팀과 접촉하면, 팀이 문을 열어 YB-1 화물이 핵 안으로 바로 미끄러져 들어갈 수 있게 해준다는 것을 보여줍니다.

"온(On)" 스위치: 특정 태그
하지만 YB-1은 특정 "VIP 패스"를 가지고 있지 않으면 핵에 들어올 수 없습니다. 이 패스는 **S102 위치에서의 인산화(phosphorylation)**라는 화학적 태그입니다.

• 증거: 연구진은 이 태그를 가질 수 없는 암세포(S102A라는 돌연변이 버전)를 만들어 이를 테스트했습니다. 이 세포들은 마치 리더가 없는 갱단과 같았습니다. 그들은 "종양구(tumorspheres)"(미니 종양처럼 행동하는 3D 공 모양의 집락)를 형성할 수 없었으며, 그들의 "줄기세포성(stemness)"(마스터 빌더처럼 행동하는 능력)을 잃었습니다.
• 구조: 하지만 반전이 있습니다! 연구진이 이 태그가 없는 세포에 다른 세포로부터 온 YB-1이 담긴 거품들을 추가했을 때, 암세포들은 갑자기 깨어나 다시 자라기 시작했습니다. 거품들이 YB-1을 전달했고, 어떻게 된 일인지 받는 세포가 그것을 핵 안으로 밀어 넣어 악한 행동을 복구해 냈습니다. 이는 거품들이 외부로부터 망가진 갱단을 고칠 수 있을 만큼 강력하다는 것을 시사합니다.

"오프(Off)" 스위치: PRR851
팀은 또한 PRR851이라는 "정지 버튼"을 테스트했습니다. PRR851은 VOR 복합체를 방해하여 핵으로 가는 뒷문을 사실상 잠가버리는 약물입니다.

• 무슨 일이 일어났나: 연구진이 암세포를 PRR851로 처리했을 때, YB-1 거품들은 여전히 세포 안으로 들어올 수는 있었지만, 대기실에 갇혀 버렸습니다. 그들은 핵 안으로 들어갈 수 없었습니다.
• 결과: 핵 안에 YB-1이 없게 되자, 암세포는 종양구를 형성하는 것을 멈추고 줄기세포 같은 능력을 잃었습니다. 결정적으로, 이 약물은 세포를 죽이거나 병들게 하지 않았습니다. 단지 세포들이 암처럼 행동하는 것을 막았을 뿐입니다. 이는 마치 갱단의 다음 계획을 세우지 못하도록 그들의 회의실 문에 자물쇠를 채우는 것과 같습니다.

이 논문이 배제하는 것
이 연구가 무엇이 일어나고 있지 않은지를 주목하는 것도 중요합니다. 연구진은 암세포가 YB-1을 잃어서 거품을 만드는 것을 멈춘 것인지 확인했습니다. 그들은 YB-1이 없는 세포와 정상 세포 사이에 거품의 수나 크기에 있어서 차이가 없음을 발견했습니다. 이는 YB-1이 거품을 만드는 데 필요한 것이 아니라, 단지 선택적으로 거품에 실리는 특수한 화물이라는 것을 의미합니다. 거품은 여전히 생산되고 있지만, YB-1 화물이 없다면 무해한 상태가 되는 것입니다.

얼마나 확신하는가?
Lorico와 Sossey-Alaoui가 공동 수석 저자로 참여한 이 연구에서, 저자들은 실험실에서 관찰한 메커니즘에 대해 매우 확신하고 있습니다. 그들은 고성적 현미경(d-STORM)을 사용하여 거품 안의 YB-1을 실제로 "보고", 그것이 핵 안으로 이동하는 것을 관찰했습니다. 그들은 종양 성장과 줄기세포 빈도에 미치는 영향을 정밀한 숫자로 측정하여, 핵 수송을 차단하는 것(PRR851)이나 YB-1 태그를 제거하는 것(S102A)이 암의 성장 및 구형 형성 능력을 유의미하게 감소시킨다는 것을 보여주었습니다.

하지만 이 논문은 이것이 암을 치료하는 새로운 방법에 대한 하나의 제안일 뿐, 아직 완치법은 아니라고 조심스럽게 밝히고 있습니다. 그들은 시험관과 세포 배양에서 이 방식이 작동함을 증명했지만, 아직 살아있는 동물이나 인간에게 테스트하지는 않았습니다. 또한 그들은 세포가 처음에 어떻게 YB-1을 거품 속에 채워 넣기로 결정하는지, 혹은 YB-1이 일단 안으로 들어갔을 때 정확히 어떤 유전자들을 켜는지도 아직 정확히 모른다고 인정합니다.

요약하자면, 이 논문은 암세포가 "VIP 패스"(인산화된 YB-1)를 가진 "우유 상자" 배달 서비스를 사용하여 이웃의 제어 센터로 밀수하여 그들을 악하게 만드는 그림을 그려냅니다. 만약 당신이 배달 트럭의 뒷문을 막을 수 있다면(PRR851로), 세포 자체를 해치지 않고도 갱단이 조직화되는 것을 막을 수 있습니다.