Epistasis facilitates the long-term antigenic evolution of the influenza B virus hemagglutinin

바이러스의 댄스 플로어: 인플루엔자 변이가 팀 스포츠인 이유

음악이 끊임없이 바뀌고, 무용수들이 박자를 맞추려 애쓰는 북적이는 댄스 플로어를 상상해 보세요. 이 무용수들은 바로 바이러스입니다. 살아남기 위해 이 바이러스들은 인간 세포에 침투할 수 있도록 자신의 "신발"(표면 단백질)이 완벽하게 작동하도록 유지해야 하지만, 동시에 면역 체계라는 보안 요원들에게 들키지 않도록 신발의 색상과 스타일을 바꿀 필요도 있습니다. 기능성을 유지하는 것과 숨는 것 사이의 이 끊임없는 줄다리기를 '진화'라고 부릅니다. 수십 년 동안 과학자들은 인플루엔자 A라는 특정 바이러스가 이 춤을 추는 모습을 지켜보며, 이 바이러스가 보통 스타일을 서서히 바꾸며 직선 형태로 움직인다는 것을 배웠습니다. 그렇다면 그 사촌 격인 인플루엔자 B는 어떨까요? 이 녀석도 똑같은 방식으로 춤을 출까요, 아니면 자신만의 독특한 동작을 가지고 있을까요? 이를 이해하는 것은 매우 중요합니다. 왜냐하면 우리가 이 바이러스들이 어떻게 변하는지 예측할 수 있다면, 우리가 독감으로부터 안전할 수 있도록 더 나은 백신을 설계할 수 있기 때문입니다.

논문의 이야기: 바이러스의 "백 투 더 퓨처" 게임

이 논문은 1940년부터 2021년까지 81년이라는 방대한 기간 동안 인플루엔자 B 바이러스의 "신발"(헤마글루티닌 또는 HA라고 불리는 단백질)의 역사를 깊이 파고듭니다. 연구진은 이 바이러스가 어떻게 진화하는지, 그리고 더 중요한 것은, 사람을 감염시키는 능력을 망가뜨리지 않으면서 어떻게 자신의 외형을 바꾸어 나가는지를 알아내고자 했습니다.

주요 발견: 이것은 솔로 공연이 아니다
연구팀이 발견한 가장 놀라운 사실은 인플루엔자 B가 한 번에 하나의 변이만을 일으키며 직선으로 변화하지 않는다는 점입니다. 대신, 이 바이러스는 **에피스타시스(epistasis, 상위성)**라고 불리는 복잡한 팀워크에 의존합니다. 에피스타시스를 친구들이 마술을 선보이려는 상황에 비유해 봅시다. 만약 한 친구가 혼자서 동작을 시도한다면, 발이 꼬여 실패할 수도 있습니다(바이러스의 적합도 상실). 하지만 두 명 혹은 세 명의 친구가 동작을 완벽하게 조율한다면, 마술은 성공하고 관객(우리의 면역 체계)은 속게 됩니다.

연구는 인플루엔자 B가 자신의 외형을 바꾸기 위해 표면의 특정 "핵심 지점들"(위치 136, 150, 162-165, 197, 203)을 사용한다는 것을 보여줍니다. 그러나 이 지점들 중 하나를 바꾸는 효과는 다른 지점들이 동시에 무엇을 하고 있느냐에 따라 전적으로 달라집니다. 예를 들어, 203번 위치의 변이는 바이러스가 단독으로 복제하는 능력에 재앙이 될 수 있지만, 150번 위치의 변이와 함께 일어난다면 바이러스는 생존하고 번성할 수 있습니다. 이 논문은 이러한 변이들이 "허용적인 백본(permissive backbone)", 즉 바이러스가 면역 체계를 피하기 위해 위험한 발걸음을 내디딜 때 무너지지 않도록 해주는 안전한 토대를 형성한다고 제안합니다.

"백 투 더 더 퓨처"의 반전
가장 매혹적인 발견 중 중 하나는 인플루엔자 B가 단순히 앞으로만 나아가는 것이 아니라, 때때로 과거로 회귀하기도 한다는 점입니다. 인플루엔자 A가 항원 공간(우리 면역 체계에 보이는 모습의 지도)을 통해 직선으로 행진하는 경향이 있는 반면, 인플루엔자 B는 예전 스타일로 되돌아가는 모습이 관찰되었습니다. 연구진은 최근의 균주들(2021년경)이 1960년대의 균주들과 놀라울 정도로 유사하다는 것을 발견했습니다. 이러한 "재활용된" 옛 변이들은, 다른 변이라는 새로운 "의상"을 입었기에 우리 면역 체계가 익숙하게 느낄 수 있었지만 다시 적응할 수 있었던 것입니다. 이는 바이러스가 단순히 우리로부터 도망치는 것이 아니라, 때로는 약간의 변주를 가미하여 자신이 시작했던 곳으로 다시 달려 돌아오기도 한다는 것을 시사합니다.

게임의 규칙
이 논문은 인플루엔자 B가 그 사촌인 인플루엔자 A처럼 단순하고 선형적인 경로로 진화한다는 아이디어를 명시적으로 부정합니다. 또한 모든 변이가 동일한 가치를 갖는 것은 아니라는 점도 보여줍니다. 어떤 지점들은 변화를 주도하는 "핫스팟"인 반면, 다른 지점들은 그저 지나가는 구경꾼에 불과합니다. 나아가, 이 연구는 일부 변화가 백신 제조를 위해 달걀에서 배양되는 과정(흔한 실험실 관행) 때문에 발생하는 것이지만, 관찰된 주요 진화적 변화는 실험실의 부작품이 아니라 인간 내에서 자연적으로 발생했다는 것을 확인해 줍니다.

얼마나 확신하는가?
저자들은 단순히 컴퓨터 모델만 본 것이 아니라 실험실에서도 테스트했기 때문에 그들이 발견한 패턴에 대해 매우 확신하고 있습니다. 그들은 특정 변이를 가진 "가짜" 바이러스를 만들어 인간 기도 세포와 생쥐에서 어떻게 행동하는지 관찰했습니다. 그들은 "위험한" 변이들을 "도와주는" 변이들과 결합했을 때 바이러스가 아주 잘 성장한다는 것을 발견했습니다. 다만, 그들은 가능한 모든 조합의 변이를 모두 테스트하지는 못했다는 점을 인정합니다. 그들이 아직 발견하지 못한 다른 비밀스러운 동작들이 있을 수 있습니다. 또한, 80년의 데이터를 다루고 있지만, 예전 스타일로의 "회귀"는 일반적인 법칙이라기보다 드물게 일어나는 일회성 사건일 수도 있다고 언급합니다.

이것이 왜 중요한가
이 연구는 인플루엔자 예측이 단순히 작년의 바이러스를 보고 다음 수를 추측하는 것만큼 간단하지 않다는 것을 시사합니다. 이러한 복잡한 상호작용(에피스타시스) 때문에, 바이러스는 갑자기 예전 스타일로 돌아가거나 완전히 다른 경로를 택할 수 있습니다. 저자들은 미래의 인플루엔자 진화 예측 도구들이 이러한 변이들 사이의 복잡한 관계를 반드시 고려해야 한다고 제안합니다. 만약 우리가 바이러스의 "안무"를 이해할 수 있다면, 우리는 단순히 바이러스를 뒤쫓는 것이 아니라, 바이러스보다 앞서 나갈 수 있는 백신을 설계하는 데 더 능숙해질 수 있을 것입니다.