Kinase inhibitors can change protonation or tautomeric state upon binding
다중 형태 연속체 정전기학(MCCE) 시뮬레이션을 사용한 본 연구는 키나아제 억제제가 결합 시 양성자화 및 토토머 상태에서 역동적인 변화를 빈번하게 겪는다는 것을 입증하며, 소수 종이 결합된 복합체 내에서 우세해질 수 있음을 밝히고, 결합 에너지의 정확한 예측을 위해 전체 양성자화 및 토토머 앙상블을 고려하는 것이 매우 중요하다는 점을 강조한다.
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매우 복잡하고 첨단 기술이 집약된 자물쇠에 열쇠를 끼워 넣으려는 상황을 상상해 보십시오. 의학의 세계에서 그 자물쇠는 우리 몸속의 단백질이며, 열쇠는 질병을 막기 위해 설계된 약물 분자입니다. 수년 동안 과학자들은 이 열쇠들이 얼마나 잘 맞는지 예측하기 위해 그 형태를 관찰해 왔습니다. 하지만 여기에는 숨겨진 반전이 있습니다. 열쇠와 자물쇠 모두 미세한 구성 요소들로 이루어져 있으며, 이들은 전기적인 성질을 바꿀 수 있다는 점입니다. 어떤 부분은 양성자(작은 수소 핵)를 붙잡아 양전하를 띠게 될 수도 있고, 어떤 부분은 양성자를 잃어 음전하가 될 수도 있습니다. 또한 이들은 마치 사람이 헤어스타일을 바꾸는 것처럼, 내부 원자들을 재배열하여 다른 '타우토머(tautomeric)' 형태를 취할 수도 있습니다.
이러한 전기적 변화는 매우 중요합니다. 왜냐하면 반대 전하는 끌어당기고, 같은 전하는 밀어내기 때문입니다. 만약 약물 분자가 단백질에 닿는 순간 전하를 바꾸거나 형태를 바꾼다면, 전체적인 결합 상태도 변하게 됩니다. 그러나 약물을 설계하는 데 사용되는 대부분의 컴퓨터 프로그램은 경직된 마네킹과 같습니다. 그들은 약물과 단백질이 물속에 있을 때와 같은 하나의 고정된 전기적 상태를 유지한다고 가정합니다. 이는 마치 자석이 냉장고에 달라붙을 때, 자석이 가까이 가는 순간 극이 뒤집힐 수도 있다는 사실을 모른 채 자석이 어떻게 냉장고에 붙을지 예측하려는 것과 같습니다. 이러한 역동적인 변화를 이해하는 것은 더 나은, 더 효과적인 의약품을 만드는 데 필수적이지만, 가능한 전하와 형태의 조합을 모두 계산해야 하기에 매우 어렵습니다.
이 논문은 이 무질서하고 역동적인 세계를 깊이 파고들어, 키나아제(kinase) 약물(암과 염증 치료의 주요 계층)이 그 단백질 표적에 결합할 때 실제로 어떤 일이 일어나는지 조사합니다. 연구진은 정교한 컴퓨터 시뮬레이션 도구인 MCCE(Multi-Conformer Continuum Electrostatics)를 사용하여 초고속, 초정밀 관찰자 역할을 수행하게 했습니다. 단일한 '최적'의 형태를 추측하는 대신, 컴퓨터가 수천 가지의 서로 다른 전하와 형태의 가능성을 동시에 탐색하며 어떤 것이 일어날 확률이 가장 높은지 계산하도록 했습니다. 연구진은 FDA 승인을 받은 18가지 약물이 9가지 서로 다른 키나아제 단백질과 결합하는 과정을 살펴보았으며, 세포 내의 물속 환경과 단백질 결합 포켓 깊숙한 곳의 환경을 모두 시뮬레이션했습니다.
결과는 약물 결합의 이야기 속에 숨겨진 놀라운 반전들을 드러냈습니다. 첫째, 약물이 물을 떠나 단백질 내부로 들어갈 때 항상 '차분해지거나' 전하가 낮아진다는 생각은 많은 경우 틀린 것으로 밝혀졌습니다. 물에서 벗어날 때 에너지를 잃는 것(마치 젖은 수건이 마르는 것처럼)이 타당해 보이지만, 단백질의 내부는 오히려 그 전기적 전하를 붙잡고 싶어 하는 전하가 가득한 파티장과 같습니다. 몇몇 사례에서는 약물이 결합한 후에도 오히려 더 강한 전하를 띠거나 높은 전하 수준을 유지했는데, 이는 스스로 중성화될 것이라는 예상을 뒤엎는 결과였습니다.
또한, 연구는 약물들이 카멜레온 같다는 사실을 발견했습니다. 약물은 물속에서 특정한 형태나 전하를 띠며 떠다닐 수 있지만, 단백질에 결합하는 순간 완전히 다른, 때로는 더 희귀한 형태나 전하 상태로 변하곤 합니다. 실제로 일부 약물의 경우, 물속에서는 거의 존재하지 않는 '소수' 버전이 단백질 내부로 들어가면 '다수' 버전이 되기도 합니다. 이는 만약 시험관 속의 약물만 본다면, 실제 표적에는 존재하지 않는 유령을 위해 약물을 설계하는 꼴이 될 수 있음을 의미합니다.
흥미롭게도, 약물들이 전기적 성격을 바꾸느라 분주하게 움직이는 동안 단백질들은 놀라울 정도로 차분했습니다. 고전하를 띤 약물이 결합하더라도 단백질의 전체적인 전하는 거의 변하지 않았습니다. 이는 마치 거대한 완충 지대를 가진 군중과 같습니다. 한 사람(약물)이 깃발을 흔들며 소리를 지르며 들어오더라도, 군중은 당황하거나 집단적인 분위기를 바꾸지 않습니다. 단백질은 전체적인 전기적 정체성을 바꾸는 대신, 결합 부위 근처의 몇몇 특정 지점들만을 미세하게 조정함으로써 이러한 변화를 관리합니다. 연구진은 단백질의 '포즈'(특히 'in' 또는 'out' 상태가 될 수 있는 DFG 루프)가 이러한 변화를 결정하는지도 확인했지만, 전하의 변화는 단백질의 포즈와 상관없이 발생한다는 것을 발견했습니다.
요컨대, 이 논문은 약물이 얼마나 잘 작동할지 정확히 예측하려면 단순히 약물을 고립된 상태로 보거나 체내에 들어간 후에도 그대로 유지될 것이라고 가정해서는 안 된다는 점을 시사합니다. 약물과 단백질은 서로에게 맞추기 위해 끊임없이 전기적 상태를 조절하는 역동적인 춤을 추고 있습니다. 이러한 변화를 무시하는 것은 댄스 파트너의 움직임을 관찰하지 않고 그들의 스텝을 예측하려는 것과 같습니다. 전하와 형태의 이러한 유동적인 변화를 고려함으로써, 과학자들은 차세대 생명을 구하는 의약품을 설계할 수 있는 더 나은 모델을 구축할 수 있습니다.
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