Dopamine dips during unrewarded actions promote punishment-resistant reward seeking

기술 요약: 보상이 없는 행동 중 발생하는 도파민 저하(Dips)가 처벌 저항적 보상 추구를 촉진함

문제 제기
처벌 저항적 보상 추구는 중독의 정의적 특징이지만, 여성보다 남성에게서 더 흔하게 나타난다. 성호르몬, 특히 에스트라디올(estradiol)이 도파민 신호 전달을 조절하는 것으로 알려져 있음에도 불구하고, 에스트라디올이 여성의 처벌 저항 행동 발달에 영향을 미치는 구체적인 신경 메커니즘은 여전히 불분명하다. 선행 연구는 보상된 행동 동안 배측내측 선조체(DMS)에서 발생하는 위상적(phasic) 도파민 피크(peak)가 처벌 저항적 보상 추구의 출현을 예측한다는 것을 확립했다. 그러나 성별에 따른 이러한 행동 차이가 에스트라디올 의존적인 이러한 피크의 조절 때문인지, 아니면 보상이 없는 행동 이후의 도파민 저하(dip)와 같은 다른 도파민 신호 구성 요소 때문인지는 알려지지 않았다.

연구 방법론
본 연구는 DMS 도파민 역동성과 처벌 저항성 사이의 인과적 연결을 조사하기 위해 생쥐를 대상으로 섬유 광측정법(fiber photometry), 광유전학(optogenetics), 행동 약리학을 결합하여 사용하였다.

1. 호르몬 조작 및 섬유 광측정법:

   • 암컷 생쥐를 세 그룹으로 나누었다: Sham(정상 주기), 난소 절제 후 위약 투여(OVX-P, 저에스트라디올/diestrus 상태 모사), 난소 절제 후 만성 17β-에스트라디올 보충(OVX-E, 고에스트라디올/proestrus 상태 모사).
   • 모든 그룹은 설탕 보상을 위한 코 찌르기(nosepoke) 행동을 습득하기 위해 RI60(Random Interval 60) 강화 훈련을 수행했다.
   • GRAB-gDA3m 센서를 이용한 섬광 광측정법을 통해 보상된 및 보상이 없는 코 찌르기 동안의 DMS 도파민 신호를 기록했다.
   • 처벌 저항성은 보상된 코 찌르기의 일부를 가벼운 발 충격(footshock)과 결합한 "쇼크 프로브(shock probes)"를 통해 평가되었다.

2. 광유전학적 인과성 테스트:

   • 도파민 저하의 인과적 역할을 테스트하기 위해, 저자들은 DAT-IRES-Cre 생쥐(암수 모두)에 AAV-eNpHR3.0(억제성 옵신) 또는 대조 바이러스(EYFP)를 내측 흑질 치밀부(SNc)에 주입하여 DMS로 투사되는 뉴런을 표적화했다.
   • 광섬유 캐뉼라를 DMS에 삽 implant했다.
   • RI60 훈련 중, 보상이 없는 코 찌르기 시점에 1초간 지속되는 625nm 빛 펄스를 가하여 도파민 말단을 억제함으로써 인위적으로 도파민 저하를 생성하거나 과장했다.
   • 처벌 저항성의 발달을 측정하기 위해 쇼크 프로브를 실시했다.

주요 결과

• 행동 표현형: 모든 그룹이 RI60 과제를 유사하게 습득했으나, 호르몬 상태는 처벌 저항성을 유의미하게 변화시켰다. OVX-E 암쥐(만성 고에스트라디올 상태)는 100% 처벌 저항적(PR)으로 분류된 반면, Sham 암쥐는 주로 처벌 민감적(PS)이거나 지연된 PR 양상을 보였다. OVX-P 암쥐는 Sham에 비해 중간 정도의 변화를 보였으나 유의미하게 PR 쪽으로 이동했다.
• 도파민 신호 역동성: 섬광 광측정 결과, 그룹 간 보상된 코 찌르기 이후의 도파민 피크에는 유의미한 차이가 없었다. 그러나 보상이 없는 코 찌르기 이후의 도파민 *저하(dip)*에서는 유의미한 차이가 나타났다. OVX-P 및 OVX-E 그룹 모두 Sham 생쥐에 비해 유의미하게 더 크고 지속적인 도파민 저하를 보였다. OVX-E 생쥐에서의 저하 폭이 가장 두드라졌다.
• 광유전학적 인과성: 보상이 없는 코 찌르기 동안 도파민 저하를 인위적으로 유도하는 것은 암수 모두에서 처벌 저항적 보상 추구의 발달을 가속화하기에 충분했다. NpHR 처리된 생쥐는 대조군에 비해 프로브 세션 동안 유의미하게 더 많은 충격을 받았다.
• 광유전학적 효과의 성별 차이: 광유전학적 효과는 양성 모두에서 유의미했지만, 효과 크기는 암컷($\eta^2_p = 0.38$)이 수컷($\eta^2_p = 0.17$)보다 컸으며, 이는 도파민 저하 조절에 대한 여성의 높은 민감도를 시사한다.

핵심 기여

1. 새로운 메커니즘의 식별: 본 연구는 보상된 행동 중의 강화된 도파민 피크가 아니라, 보상이 없는 행동 중의 과장된 도파민 저하가 처벌 저항적 보상 추구의 핵심 동력임을 식별했다.
2. 호르몬 조절: 만성 고에스트라디올 상태(비주기적 고에스트로겐 상태 모사)가 이러한 도파민 저하를 증폭시킴으로써 암컷을 처벌 저항성에 취약하게 만든다는 것을 입증했다.
3. 인과적 검증: 광유전학을 사용하여, 이러한 도파민 저하를 모사하는 것이 양성 모두에서 처벌 저항적 행동을 유도하는 데 충분하다는 인과적 증거를 제공했다.
4. 이론적 정교화: 이 결과는 도파민 저하가 행동 수행을 억제할 것이라고 상정하는 표준 보상 예측 오류(RPE) 프레임워크에 도전한다. 대신, 데이터는 도파민 저하가 행동의 가치에 대한 학습을 억제함으로써, 부정적인 결과에도 불구하고 지속(정책 학습, policy learning)을 촉진할 수 있음을 시사한다.

의의 및 주장
본 논문은 이러한 발견이 만성 에스트라디올 상태와 도파민 신호 전달의 변화를 연결하여 강박적 행동을 조장하는 성별에 따른 중독 취약성에 대한 기계적 설명을 제공한다고 주장한다. 저자들은 보상이 없는 행동으로부터의 도파민 저하가 학습을 억제함으로써 보상 추구가 처벌에 직면해서도 지속되도록 한다고 제안한다.

번역적 관점에서, 이 연구는 여성의 도파민 기능을 모델링할 때 발생하는 간극을 강조하며, 많은 여성이 피임약이나 폐경으로 인해 비주기적 호르몬 상태를 경험한다는 점을 언급한다. 저자들은 도파민 운반체(DAT) 기능과 그에 따른 저하 폭을 조절하는 방식에 대해 이해하는 것이 정신 질환에 대한 취약성을 이해하는 데 중요하다고 제안한다. 이 연구는 도파민이 행동 가치를 직접 추정하기보다는 행동 가치에 대한 학습률을 제어한다는 정책 기반(policy-based)의 도파민 기능 설명을 지지한다.