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Forecasting viral evolution from phylogenetic trees

이 논문은 SARS-CoV-2, 인플루엔자, 뎅기열을 포함한 여러 병원체에 걸쳐 미래의 바이러스 변이를 정확하게 예측하기 위해 계통수(phylogenetic trees)를 활용함으로써 팬데측 대비 태세와 치료제 개발을 강화하는 머신러닝 모델인 antiGen을 소개한다.

원저자: Specht, I., Park, S., Chithrananda, S., Driscoll, C. L., Brixi, G., Palacios, J. A., Hie, B. L.

게시일 2026-09-05

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CC BY 4.0

원저자: Specht, I., Park, S., Chithrananda, S., Driscoll, C. L., Brixi, G., Palacios, J. A., Hie, B. L.

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ⚕️ 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기

바이러스는 끊임없이 형태를 바꾸는 존재입니다. 숙주 내부에서 증식하면서 바이러스는 자신의 유전 암호에 아주 작은 복제 오류를 만들어내며 새로운 버전의 자신을 생성합니다. 이러한 변화 중 대부분은 아무런 영향을 미치지 않지만, 때때로 발생하는 돌연변이는 더 빠르게 확산하거나 면역 체계를 피하는 것과 같은 새로운 이점을 바이러스에게 부여합니다. 이러한 지속적인 진화 때문에 작년에 맞은 독감 예방 주소가 올해는 당신을 보호하지 못할 수 있으며, 코로나19와 같은 질병의 새로운 변이가 예기치 않게 등장할 수 있는 것입니다. 이러한 위협에 앞서 나가기 위해 과학자들은 다음에 어떤 변화가 일어날 가능성이 높은지 예측해야 합니다. 전통적으로 연구자들은 실험실에서 단백질이 어떻게 행동하는지 연구하거나, 기존의 방대한 유전 서열 라이브러리를 살펴보는 컴퓨터 모델을 사용하여 미래의 돌연변이를 추측하려고 노력해 왔습니다. 그러나 이러한 방법들은 바이러스가 시간과 인구 사이를 실제로 어떻게 이동하는지에 대한 전체적인 그림을 보는 데 종종 어려움을 겪습니다.

스탠퍼드 대학교와 아크 연구소(Arc Institute)의 연구팀은 바이러스의 가족사를 살펴봄으로써 그 미래를 예측하는 새로운 접근 방식을 개발했습니다. 그들은 antiGen이라는 머신러닝 모델을 만들었는데, 이 모델은 단순히 현재의 유전 코드를 학습하는 것이 아니라 바이러스의 진화 경로를 학습합니다. 모델은 단순히 서열을 암기하는 대신, 마치 역사학자가 주요한 역사적 변화를 이끈 구체적인 사건들을 연구하듯, 바이러스가 한 버전에서 다른 버전으로 넘어가기 위해 거친 구체적인 단계들을 연구합니다. 바이러스의 '가계도'(다양한 변종들이 서로 어떻게 연관되어 있고 언제 갈라졌는지를 보여주는 도표)를 분석함으로써, 이 모델은 어떤 돌연파가 다음에 나타날 가능성이 높은지를 결정하는 규칙을 학습합니다. 이 방식은 시스템이 이전에 본 적 없는 변화까지도 예측할 수 있게 하여, 새로운 변이가 퍼지기도 전에 백신과 치료제를 준비할 수 있는 강력한 도구를 제공합니다.

연구진은 이 시스템을 먼저 코로나19 팬데믹의 원인인 SARS-CoV-2 바이러스에 대해 테스트했습니다. 그들은 팬데믹 첫해 동안 수집된 수백만 개의 유전 서열을 모델에 입력하고, 그 이후 몇 년 동안 나타날 돌연변이를 예측하도록 했습니다. 이 모델은 바이러스가 인간 세포에 침투할 수 있게 하는 부분인 스파이크 단백질의 다음 예상 변화를 예측하는 데 있어 기존의 어떤 방식보다 뛰어난 성능을 보였습니다. 결정적으로, 이 모델은 훈련 데이터에서 관찰되지 않았던 돌연변이까지 예측하는 데 성공했는데, 이는 모델이 단순히 과거의 사건을 암기한 것이 아니라 바이러스 진화의 근본적인 원리를 학습했음을 시사합니다. 이러한 예측이 생물학적으로 실제인지 확인하기 위해 연구팀은 예측된 바이러스 변종들을 실험실에서 직접 제작했습니다. 그 결과, 컴퓨터가 생성한 돌연변이 대부분이 여전히 세포를 감염시킬 수 있는 바이러스를 만들어냈으며, 이는 모델이 무작위적인 오류가 아닌 실행 가능하고 기능적인 변화를 제안하고 있음을 입증했습니다.

antiGen의 성공은 코로나바이러스에만 국한되지 않았습니다. 연구팀은 동일한 모델을 계절성 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 덴기 바이러스를 포함한 세 가지 다른 흔한 바이러스에 적용했습니다. 이 바이러스들에 대해서는 SARS-CoV-2에 비해 훨씬 적은 양의 유전 데이터가 사용 가능했음에도 불구하고, 모델은 미래의 돌연변이를 예측하는 데 있어 기존 방식보다 우수한 성능을 보였습니다. 이는 이 접근 방식이 가용한 감시 데이터의 양에 관계없이 광범위한 바이러스에 걸쳐 작동함을 시사합니다. 또한 연구진은 데이터가 더 많이 수집될수록 모델의 정확도가 향 향상된다는 것을 발견했는데, 이는 우리가 바이러스의 진화를 계속 추적할수록 모델이 더욱 강력한 도구가 된다는 것을 의미합니다. 어떤 경우에는 모델의 예측을 기존의 통계적 방법과 결합하여, 데이터가 풍부한 시나리오와 데이터가 부족한 시나리오 모두를 처리할 수 있는 더욱 견고한 예측 시스템을 구축할 수 있었습니다.

이 모델이 어떤 돌연변이가 발생할 가능성이 높은지 예측하는 데 매우 정확하지만, 연구진은 이 모델이 위험한 새로운 병원체를 만들어내는 것은 아니라고 강조합니다. 모델이 예측하는 변화는 자연적인 진화 과정의 일부인 작은 단일 단계 돌연변이들입니다. 이러한 예측은 공중보건 관계자와 백신 개발자들이 한발 앞서 나갈 수 있도록 돕기 위한 것입니다. 어떤 돌연변이가 나타날 가능성이 높은지 미리 알게 됨으로써, 과학자들은 오늘날 유행하는 바이러스뿐만 아니라 내일 지배적일 버전까지 겨냥한 백신을 설계할 수 있습니다. 이러한 선제적인 접근 방식은 감염병 관리를 대응 중심에서 예방 중심으로 전환할 수 있습니다. 이 연구는 바이러스의 유전 코드에 기록된 역사를 경청함으로써, 우리가 그 미래를 읽기 시작할 수 있음을 보여줍니다.

기술 요약: 계통수를 이용한 바이러스 진화 예측

문제 정의
바이러스 변이 예측은 팬데믹 대비에 있어 매우 중요하며, 새로운 변이의 출현을 예상하고 선제적인 개입을 설계할 수 있게 한다. 계통수(phylogenetic trees)로 표현되는 진화적 역사는 과거 변종의 출현에 대한 통찰을 제공하지만, 미래의 서열 변화를 예측하는 데 활용하는 방는 그동안 거의 탐구되지 않았다. 다중 서열 정렬(MSA)로 학습된 단백질 언어 모델(PLM)이나 심층 돌연변이 스캐닝(DMS) 실험과 같은 기존의 계산 방법들은 한계에 직면해 있다. DMS는 돌연변이의 접근성과 무관하게 적응도(fitness)를 측정하며 시간이 많이 소요되고, PLM은 미세 조정(fine-tuning) 없이는 팬데믹 변이 예측에 어려움을 겪을 수 있으며 특정 유전자형이 학습 데이터에 과잉 대표되는 편향이 발생할 수 있다. EVE 및 EVEscape를 포함한 현재의 주요 접근 방식들은 여러 평가에서 기본적인 통계적 예측 모델보다 성능이 저조하다.

방법론: antiGen 모델
저자들은 원시 서열 데이터베이스가 아닌, 계통수에 인코딩된 바이러스의 진화적 과거로부터 직접 학습하도록 설계된 머신러닝 모델인 antiGen을 소개한다.

데이터 생성 및 트리 구축: 저자들은 UShER 알고리즘에서 영감을 받아 수백만 개의 리프(leaves)를 가진 팬데믹 규모의 계통수를 구축하는 고성능 파이프라인을 개발했다. 이 과정은 추론된 조상 상태를 가진 "가이드 트리(guide tree)"를 생성한 후, 대규모 단백질 MSA에서 서열을 반복적으로 가져와 가장 적은 수의 새로운 돌연변이를 도입하는 위치(최소 변이 배치, parsimonious placement)에 부착하는 방식으로 진행된다.
학습 목표: PLM이 서열 자체를 학습하는 것과 달리, antiGen은 계통수에서 추출된 "부모-자식 쌍(parent-child pairs)"을 학습한다. 각 학습 예시는 추론된 조상 유전자형과 해당 유전자형을 변화시킨 것으로 추론된 단일 아미노산 치환(substitution) 집합으로 구성된다. 모델은 시작 서열을 조건으로 하여, 유전적 위치와 치환에 관여하는 새로운 아미노산 상태에 대한 결합 확률 분포를 학습한다.
아키텍처: antiGen은 작고 무작위로 초기화된 트랜스포머 인코더(약 465k–565k 파라미터)를 사용한다. 학습된 토큰 및 절대적 위치 임베딩을 통해 아미노산을 인코딩하고, 두 개의 트랜스포머 레이어를 통해 서열을 처리한 후 위치별 로짓(logits)을 출력한다. 표준 언어 모델링과의 핵심적인 차이점은 위치별이 아닌 전체 출력 행렬에 대해 소프트맥스(softmax) 함수를 적용하여, 각 위치의 돌연변이 경향성을 보존한다는 점이다.
평가 지표: 연구에서는 두 가지 주요 지표를 도입했다:
1. 다음 돌연변이 재현율(Next-mutation recall): 실제 미래 돌연변이가 예측된 돌연변이의 상위 $q$ -분위수 내에 포함되는 비율을 측정한다.
2. PSSM 정밀도(PSSM precision): 특정 루트 서열의 후손인 미래의 인구 집단 규모 유전체 감시 데이터에서 관찰된 돌연변이 집단을 예측하는 능력을 평가하기 위해, 상위 10% 예측값이 위치별 점수 행렬(PSSM)의 관찰 임계값을 초과하는 확률을 점수화한다.
하이브리드 접근 방식: 저자들은 기존 PLM(EVE, Tranception, ESM-2)을 antiGen 목표에 따라 미세 조정하는 방법과, 학습된 위치별 가중치를 사용하여 antiGen 출력과 PSSM 베이스라인을 혼합하는 "게이트형(gated)" 예측기를 탐구한다.

주요 결과

SARS-CoV-2 성능: 팬데믹 첫 해의 데이터(323,950개 서열)로 학습되고 이후 수년간의 데이터(900만 개 이상의 서열)로 테스트되었을 때, antiGen은 훈련 중에 본 적 없는 de novo 돌연변이를 포함하여 다음 돌연변이를 예측하는 데 있어 최첨단(state-of-the-art) 성능을 달 remained 했다. 이는 다음 돌연변이 재현율과 PSSM 정밀도 모두에서 DMS 실험 및 기존 PLM을 능가했다. BA.2 하류에서 인구 빈도 $\ge 1$ 로 나타나는 모든 돌연변이를 예측하는 데 있어서 antiGen은 PSSM을 근소하게 앞질렀으나, 빈도 $\ge 100$ 인 돌연변이를 예측하는 데 있어서는 PSSM과 EVE가 antiGen보다 근소하게 우세했다.
실험적 검증: 저자들은 유사 바이러스(pseudovirus) 감염력 분석을 통해 antiGen의 예측을 실험적으로 검증했다. 대부분의 antiGen 예측 SARS-CoV-2 스파이크 돌연변이(de novo 변이 포함)는 유사 바이러스 감염력을 유지했으며, 이는 제안된 돌연변이들의 기능적 타당성을 확인시켜 준다.
풍토병 바이러스: 가용 가능한 시퀀싱 데이터가 현저히 적음에도 불구하고, antiGen은 인플루엔자(H3N2), 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV), 뎅기 바이러스의 표면 단백질에 대해 leading predictive performance를 보여주었으며, 다음 돌연변이 재현율과 PSSM 정밀도 모두에서 베이스라인을 능가했다.
데이터 효율성 및 하이브리드 모델: antiGen의 성능은 감시 데이터가 증가함에 따라 향상된다. antiGen 단독으로는 데이터가 풍부한 환경에서 탁월한 성능을 보이지만, antiGen과 PSSM 베이스라인을 결합한 게이트형 모델은 특히 PSSM이 보완적인 신호를 제공하는 초기 팬데믹(저데이터) 환경에서 견고한 성능을 보였다. EVE를 antiGen 목표에 따라 미세 조정하는 것은 BA.2 변이 하류의 de novo 돌연변이 예측과 같은 특정 작업에서 성능을 더욱 개선했다.

의의 및 주장
본 논문은 antiGen이 계통적 구조로부터 명시적으로 학습함으로써 진화적 변화를 예측하는 작업과 학습 목표를 일치시켜 중요한 진전을 이루었다고 주장한다. 저자들은 이 접근 방식이 역학 모델링부터 치료제 개발, 특히 항체 치료제를 회피하는 돌연변이나 백신 균주 선택을 예측하는 데 이르기까지 다양한 응용 분야에 가치 있는 자원을 제공한다고 상정한다.

연구는 antiGen이 미래의 돌연변이 및 in vitro 감염력을 유지하는 돌연변이를 신뢰성 있게 예측하는 반면, 단일 치환 변이는 기존 합성 스크린에 의해 탐지 가능한 높은 서열 상동성을 유지하므로 전례 없는 생물 보안 위험을 초래할 가능성은 낮다는 점을 강조한다. 저자들은 추가 데이터에 따른 모델의 성능 향상이 광범ful한 유전체 감시의 중요성을 뒷받침하며, 이 방법이 공중 보건 결정에 있어 미래의 위험을 선제적으로 대응할 수 있도록 권위자들을 더 잘 무장시킬 수 있다고 결론짓는다.

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