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Explaining and predicting pseudoprogression in immunotherapythrough joint modeling of immune infiltration and ctDNA dynamics

본 연구는 가성 진행(pseudoprogression)을 설명하기 위해 종양-면역 역학 및 ctDNA 변동을 통합하는 기계론적 수학 모델을 개발하고, 표준 영상 기준보다 진성 진행과 가성 진행 사이의 조기 식별 능력이 우수한 랜덤 포레스트 분류기를 훈련시킨다.

원저자: Li, A. K., Lou, E., Leder, K., Foo, J.

게시일 2026-09-22

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CC BY 4.0

원저자: Li, A. K., Lou, E., Leder, K., Foo, J.

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ⚕️ 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기

환자가 현대적인 면역요법 치료를 시작할 때, 그 목표는 신체의 자체 면역 체계를 깨워 암세포를 추적하도록 만드는 것입니다. 면역 관문 억제제로 알려진 이 약물들은 종양이 면역 세포로부터 숨기 위해 사용하는 '브레이크'를 제거합니다. 그러나 이러한 각성은 의사들에게 혼란스러운 신호를 만들어낼 수 있습니다. 면역 세포들이 종양을 공격하기 위해 그 안으로 몰려들면서, 마치 현장에 군중이 모여드는 것처럼 부종과 염증을 일으키기 때문입니다. 표준 의료 영상 스캔에서 이러한 세포의 유입은 치료 시작 전보다 종양을 더 커 보이게 만들 수 있습니다. 이 현상을 '가성 진행(pseudoprogression)'이라고 부릅니다. 이는 암 치료에서 매우 중요한 난제인데, 실제로 죽어가고 있는 종양이 성장하는 것처럼 보일 수도 있고, 반대로 실제로 성장 중인 종양이 일시적인 격동 현상으로 오해받을 수도 있기 때문입니다. 만약 의사가 줄어들고 있는 종양을 성장하는 것으로 착각하면, 생명을 구하는 치료를 너무 일찍 중단하게 될 수 있습니다. 반대로 성장 중인 종양을 줄어드는 것으로 착각하면, 다른 요법으로 전환하는 것을 지연시켜 암이 퍼지도록 방치할 수 있습니다.

수십 년 동안 의사들은 치료가 효과가 있는지 결정하기 위해 스캔을 통해 종양의 크기를 측정하는 방식에 의존해 왔습니다. RECIST로 알려진 이 규칙들은 종양을 빠르고 꾸준하게 줄이는 기존의 화학요법 약물들을 위해 설계되었습니다. 이 규칙들은 면역요법의 복잡하고 지연되며 때로는 기만적인 행동을 설명하지 못합니다. iRECIST라고 불리는 새로운 가이드라인은 치료 실패를 선언하기 전에 환자를 재스캔하며 기다리도록 의사들에게 지침을 줌으로써 이 혼란을 다루기 위해 만들어졌습니다. 이 대기 기간은 효과적인 치료를 너무 일찍 중단하는 것을 방지해주지만, 동시에 암이 실제로 성장하고 있는 환자들은 다른 계획으로 전환하기까지 몇 주를 더 기다려야 함을 의미합니다. 그 기다리는 동안 암은 억제되지 않은 채 계속 성장합니다. 미네소타 대학교의 에런 리(Aaron Li)와 재스민 푸(Jasmine Foo)가 이끄는 연구진은 환자의 몸속에서 면역요법 중에 어떤 일이 일어나는지를 시뮬레이션하는 수학적 모델을 구축함으로써 이 타이밍 문제를 해결하고자 했습니다.

연구진은 암세포, 암세포를 공격하는 활성화된 면역 세포, 그리고 암세포가 죽을 때 혈액 속으로 누출되는 특정 유전 물질인 순환 종양 DNA(ctDNA)라는 세 가지 주요 요소를 추적하는 컴퓨터 모델을 만들었습니다. 그들의 모델에서 스캔에 보이는 '종양'은 단순히 암세포만을 의미하는 것이 아니라, 암세포와 그 안으로 몰려든 면역 세포의 합입니다. 이러한 구분은 왜 암세포가 죽어가고 있음에도 불구하고 종양이 더 커 보일 수 있는지를 설명하는 데 필수적입니다. 또한 모델은 암의 분자적 지문 역할을 하는 ctDNA를 추적합니다. 암세포가 죽을 때, 이들은 혈액 속으로 더 많은 DNA를 방출합니다. 연구진은 실제 환자들의 데이터를 사용하여 모델을 조정했는데, 이를 위해 아테졸리주맙(atezolizumab)이라는 약물로 치료받은 수백 명의 실제 환자 데이터를 활용하여 모델이 종양 크기와 DNA 수치의 실제 세계의 변동과 일치하도록 맞추었습니다.

모델이 보정된 후, 팀은 다양한 방식으로 결과를 예측하기 위해 수천 명의 가상 환자를 생성하여 테스트했습니다. 그들은 스캔 데이터와 혈액 DNA 데이터를 결합하는 것이 정말로 성장하는 종양과 단지 염증이 생긴 종양을 구별할 수 있는지 알고 싶었습니다. 그들은 종양 크기와 ctDNA 수치의 패턴을 살피도록 '랜덤 포레스트 분류기(random forest classifier)'라고 알려진 컴퓨터 프로그램을 훈련시켰습니다. 결과는 스캔만 보는 것보다 이 결합된 접근 방식이 올바른 판단을 내리는 데 훨씬 더 뛰어나다는 것을 보여주었습니다. 컴퓨터 모델은 스캔 측정값이 약간 노이즈가 있거나 불완전하더라도, 실제 진행과 가성 진행을 훨씬 더 높은 정확도로 구별해 낼 수 있었습니다.

아마도 가장 중요한 발견은 이 새로운 방법의 속도였을 것입니다. 표준 규칙인 iRECIST는 의사가 성장의 첫 징후가 나타난 후 보통 4~8주 후에 두 번째 스캔을 통해 종양이 정말 악화되고 있는지 확인하도록 요구합니다. 연구진의 시뮬레이션에서 이 대기 기간 동안, 새로운 치료를 시작하기 전까지 실제 암 성장은 중앙값 기준으로 144%까지 증가했습니다. 반면, 스캔과 혈액 데이터를 모두 사용하는 모델은 동일한 결정을 약 37일 더 빨리 내릴 수 있었습니다. 이 조기 탐지는 정말 공격적인 암을 가진 환자들이 다른 치료로 훨씬 더 빨리 전환될 수 있게 하여 질병이 더 퍼지는 것을 예방할 수 있는 한편, 가성 진행을 겪는 환자들에게는 현재의 치료가 여전히 효과적이라는 확신을 줄 수 있습니다.

연구진은 또한 혈액 검사가 덜 정밀하거나 검사 사이의 시간이 달라지는 등 다양한 조건 하에서 이 방법이 얼마나 잘 버티는지 테스트했습니다. 모델은 데이터가 완벽하지 않더라도 정확도를 유지하며 견고함을 유지했습니다. 이는 의료 테스트가 결코 완벽하게 깨끗하지 않은 실제 환경에서도 이 접근 방식이 실용적임을 시사합니다. 그러나 팀은 이러한 결과가 기존 데이터를 기반으로 한 컴퓨터 시뮬레이션에서 나온 것임을 주의 깊게 언급했습니다. 이 방법이 임상에서 작동한다는 것을 증명하기 위해, 그들은 의사들이 스캔과 혈액 검사를 동시에 수행한, 특히 종양이 성장하는 것처럼 보이는 시기의 실제 환자 쌍 데이터를 수집해야 한다고 주장합니다. 이러한 특정 유형의 데이터 없이는 모델의 예측이 모든 환자에게 적용될 수 있을지 확실히 알기 어렵기 때문입니다.

이 연구는 가성 진행의 미스터리를 완전히 해결했다거나 의사들에게 즉시 현재의 가이드라인을 사용 중단하라고 제안하는 것이 아닙니다. 대신, 이는 강력한 새로운 도구와 명확한 나아갈 길을 제시합니다. 면역 세포, 암세포, 그리고 혈액 DNA 사이의 상호작용이 어떻게 스캔에서 혼란스러운 신호를 만들어내는지 보여줌으로써, 연구진은 소음 속에서 진실을 가려낼 방법을 제공했습니다. 그들의 연구는 우리가 영상 촬영과 혈액 검사를 동기화할 수 있다면, 환자의 반응에 대한 진실을 훨씬 더 빨리 파악하여 기다림의 불안과 불필요한 치료 지연의 위험으로부터 환자를 보호할 수 있다는 점을 시사합니다. 다음 단계는 저자들이 제안한 대로, 이 수학적 통찰력을 표준 암 치료의 일부로 만들기 위해 필요한 실제 세계의 증거를 수집하는 것입니다.

기술 요약: 면역 침윤과 ctDNA 역학의 결합 모델링을 통한 면역항암제 치료 시 가성 진행(Pseudoprogression)의 설명 및 예측

문제 제ال (Problem Statement)
가성 진행(Pseudoprogression, PsP)은 면역관문억제제(ICI)를 투여받은 환자에게서 관찰되는 임상적 현상으로, 방사선 영상에서 종양 병변이 결국 퇴행하기 전 초기에는 오히려 커지는 것처럼 보이는 현상이다. 이는 중요한 진단적 과제를 안겨준다. 즉, PsP를 실제 진행(true progression)으로 오분류하면 효과적인 치료를 조기에 중단하게 될 위험이 있는 반면, 실제 질병 진행 환자에서 진행을 확인하기 위해 기다리는 동안 구제 요법(salvage therapies)으로의 전환이 지연될 수 있다. RECIST 1.1과 같은 기존 가이드라인은 PsP를 진행으로 오분류하는 경우가 많으며, iRECIST와 같은 면역항암제 특화 가이드라인은 이를 완화하기 위해 후속 평가(4~8주 후)를 통해 진행을 확인하도록 요구한다. 그러나 이러한 지연은 실제 진행 중인 환자에게 상당한 추가 종양 성장을 초래할 수 있다. ctDNA와 같은 바이오마커가 이러한 반응을 구별하는 데 잠재력이 있음을 보여주었으나, 동기화된 종양 영상과 ctDNA 측정을 모두 포함하는 종단적 데이터셋의 부족으로 인해 강력한 통계적 분석에 어려움이 있다.

방법론 (Methodology)
저자들은 면역관문억제제 치료 하에서의 종양-면역 역학 및 ctDNA 방출을 시뮬레이션하기 위해 상미분 방정식(ODE)에 기반한 기계론적 수학 모델을 개발하였다.

모델 구조: 이 시스템은 네 가지 상태 변수인 종양 세포( $T$ $T$ ), 활성 면역 세포( $I_A$ $I_{A}$ ), 고갈된 면역 세포( $I_E$ $I_{E}$ ), 그리고 순환 종양 DNA( $C$ $C$ )를 추적한다.
- 종양-면역 역학: 모델은 종양 성장, 면역 세포 모집, 증식 및 고갈을 포함한다. 결정적으로, 모델은 면역 세포가 종양으로 침윤하는 "램프업(ramp-up)" 단계를 모델링한다.
- 관찰된 부피 정의: 관찰된 부피가 오직 종양 부담만을 반영한다고 가정하는 모델들과 달리, 본 모델은 관찰된 종양 부피( $V$ )를 종양 세포와 활성 및 고갈된 면역 세포의 합( $V = T + I_A + I_E$ )으로 정의한다. 이는 면역 침윤이 겉보기 종양 성장에 기여한다는 점을 명시적으로 고려한다.
- ctDNA 역학: 모델은 ctDNA가 세포 사멸(자연적 턴오버 및 면역 매개 살상 모두) 시 방출되며, 정해진 비율로 혈류에서 제거된다고 가정한다.
모델 피팅: 모델은 아테졸리주맙(atezolizumab)을 투여받은 632명의 비소세포폐암(NSка) 환자(POPLAR, BIRCH, OAK, FIR 임상 시험)의 종단적 종양 데이터와 펨브롤리주맙(pembrolizumab)을 투여받은 23명의 결합된 종양-ctDNA 데이터셋(Bratman et al.)에 맞춰 피팅되었다. 피팅 결과 높은 정확도(중앙값 $R^2 = 0.998$ for tumor size)를 입증하였다.
분석 및 임상적 정의: 저자들은 초기 조건이 영곡선(nullcline, 총 부피 변화가 0인 지점) 및 분리선(separatrix, 장기적 종양 탈출을 결정하는 지점)에 대해 갖는 위치를 기반으로 PsP에 대한 분석적 정의를 도출하였다. 이들은 이 분석적 정의를 10,000명의 시뮬레이션 코호트에서 RECIST 1.1 및 iRECIST와 비교하였다.
분류 전략: 생성된 모델 코호트를 사용하여 세 가지 결과(진행, 가성 진행, 반응/안정 병변)를 구분하기 위한 랜덤 포레스트(Random Forest, RF) 분류기를 훈련시켰다. 이들은 다음의 데이터들을 사용하여 분류기 성능을 비교하였다:
1. 종양 데이터만 사용한 경우.
2. ctDNA 데이터만 사용한 경우.
3. 결합된 종양 및 ctDNA 데이터를 사용한 경우.
  이들은 다양한 측정 노이즈 및 샘플링 간격 하에서 RECIST 1.1 및 iRECIST와 벤치마킹되었다.

주요 결과 (Key Results)

PsP의 기계론적 기원: 모델은 가성 진행이 두 가지 메커니즘으로부터 자연스럽게 발생함을 분석적으로 입증한다: 초기 "램프업" 단계 동안의 지속적인 종양 성장과 침윤된 면역 세포의 물리적 부피 기여.
모델 적합도: ODE 모델은 실제 임상 궤적(진행, 가성 진행, 반응)을 성공적으로 재현하였으며, 높은 적합도 지표를 달了.
분류 성능:
- 종양과 ctDNA 데이터를 모두 사용하는 RF 분류기가 단일 데이터 소스만을 사용하는 분류기보다 우수한 성능을 보였다.
- 종양 측정 노이즈(10% 변동 계수)가 존재하는 상황에서, 결합된 RF 분류기는 RECIST 1.1보다 유의미하게 우수한 성능을 보였으며 iRECIST보다 향상된 견고성을 보였다.
- RF 분류기는 3개 클래스 분류에서 0.735의 Cohen's Kappa를 달성하였고(RECIST 1.1의 0.656 대비), 노이즈가 있는 조건에서 진행 대 가성 진행을 구별하는 데 있어 0.435를 달성하였다(RECIST 1.1의 0.055 대비).
분류 타이밍: RF 분류기는 중앙값 45.7일의 분류 시간을 제공하였는데, 이는 iRECIST(82.1일)보다 37.5일 빠른 수치이다. 이 조기 분류는 iRECIST가 요구하는 대기 기간과 비교했을 때, 실제 진행 환자의 중앙 추가 종양 부피 성장을 144% 제한할 수 있다.
견고성: 분류기의 성능은 ctDNA 측정 노이즈(최대 40% 변동 계수)가 변함에 따라 안정적으로 유지되었으며, 표준 종양 영상 일정보다 더 빈번한 샘플링을 요구하지 않았다.

의의 및 주장 (Significance and Claims)
본 논문은 기계론적 모델링과 종단적 데이터 분석의 통합이 가성 진행의 생물학적 근거를 이해하기 위한 프레임워크를 제공한다고 주장한다. 구체적으로 저자들은 다음과 같이 주장한다:

생물학적 메커니즘: 가성 진행은 면역 침윤 및 지연된 면역 반응의 자연스러운 결과이며, 이는 종양 크기 평가에 면역 세포 부피를 포함함으로써 수학적으로 모델링될 수 있다.
예측적 유용성: 종양 부담과 ctDNA 역학의 쌍을 이루는 종단적 측정은 영상 기반 기준보다 실제 진행과 가성 진행 사이를 더 빠르고 정확하게 구별할 수 있게 한다.
임상적 시사점: 본 연구는 특히 질병 진행이 의심되는 경우, 면역관문억제제 치료 중 동기화된 영상 및 ctDNA 데이터의 전향적 수집을 촉구한다.

저자가 언급한 한계점 (Limitations Noted by Authors)
저자들은 검증 과정이 충분한 종단적 종양 및 ctDNA 쌍(확인된 가성 진행 사례 포함)을 포함하는 공개 데이터셋의 부재로 인해 제한적이었음을 명시하였다. 결과적으로, PsP를 구별하기 위한 RF 분류기의 임상적 검증은 가용한 데이터로는 불가능하였으며, 모델의 성능 향상은 현재 자신들의 모델로 생성된 in silico 코호트에서 입증되었다. 저자들은 결정적인 평가를 위해서는 동기화된 연속 영상 및 ctDNA 측정을 포함하는 전향적 코호트가 필요함을 강조하였다.

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