Fibers and Glasses are Competing Material States in FUS Protein Condensation

뇌 내부의 특정 단백질들은 물속의 기름 방울처럼 행동하여, 서로 뭉쳐 밀도가 높은 액체 같은 방울인 '응축물(condensates)'을 형성할 수 있습니다. 이러한 구조는 세포의 건강한 기능을 돕고 생명의 복잡한 화학 작용을 조직하는 데 필수적입니다. 그러나 이 단백질들이 잘못되면, 이들은 '아밀로이드 섬유(amyloid fibers)'라고 불리는 딱딱하고 실 같은 구조로 변할 수 있습니다. 이 섬유는 ALS(루게릭병)나 전두측엽 치매와 같은 파괴적인 신경 퇴행성 질환의 특징이며, 뇌 조직에 축적되어 손상을 입힙니다. 수년 동안 과학자들은 이 위험한 섬유가 어떻게 형성되는지에 대해 논쟁해 왔습니다. 지배적인 아이디어는 액체 방울 자체가 섬유의 발원지일 수 있으며, 아마도 노화됨에 따라 안쪽에서부터 바깥쪽으로 딱딱해질 것이라는 것이었습니다. 이 변형이 정확히 어디에서 어떻게 일어나는지 이해하는 것은 매우 중요한데, 왜냐하면 이것이 질병이 시작되기 전에 이를 막을 수 있는 새로운 방법을 밝혀줄 수 있기 때문입니다.

연구팀은 이제 FUS라는 단백질을 모델로 사용하여 이 과정을 실시간으로 관찰했습니다. 그들은 이 이야기가 단순한 액체에서 고체로의 변형보다 더 복고 복잡하다는 것을 발견했습니다. 대신, 섬유는 밀도가 높은 방울 내부에서 자라는 것이 아니라, 그들을 둘러싸고 있는 얇고 수분이 많은 유체 속에서 싹을 틔우고 성장합니다. 섬유가 자신을 만들기 위해 주변 유체로부터 단백질을 끌어당김에 따라, 근처의 밀도 높은 방울들은 줄어들기 시작하고 결국 섬유와는 구별되는 또 다른 종류의 고체인 '유리질의 정체된 상태(glassy, jammed state)'로 변하게 됩니다. 이 연구는 이 두 가지 고체 형태, 즉 위험한 섬유와 유리질 방울이 서로 경쟁 관계에 있음을 보여줍니다. 이들은 서로로 변하는 것이 아니라, 동일한 구성 요소를 차지하기 위해 싸웁니다. 또한, 방울의 노화는 실제로 섬유의 형성을 늦출 수 있습니다.

이를 명확히 보기 위해 연구진은 실험실 접시 안에 통제된 환경을 만들었습니다. 그들은 형광 표지된 FUS 단백질을 딱딱하고 실 같은 섬유에만 결합하여 빛을 내는 특수 염료와 혼합했습니다. 그런 다음, 과정을 촉발하기 위한 씨앗 역할을 하는 기존 섬유의 작은 조각들을 추가했습니다. 강력한 현미경을 사용하여 그들은 몇 시간 동안 일어나는 일을 관찰했습니다. 섬유가 액체 방울 중심부에서 터져 나오는 대신, 그들은 씨앗이 방울의 표면에 내려앉는 것을 관찰했습니다. 그곳에서부터 굵은 섬유가 바깥쪽으로 뻗어 나오며 주변의 수성 공간으로 확장되었습니다. 시간이 흐르면서 방울 주위로 이러한 섬유의 껍질이 형성되었고, 동시에 방울 자체는 수축하고 찌그러지기 시작했습니다.

연구팀은 성장하는 섬유를 위한 단백질이 정확히 어디에서 오는지 알고 싶었습니다. 섬유가 자신과 맞닿아 있는 액체 방울에서 직접 물질을 빨아들이는 것일까요, 아니면 주변의 더 넓고 희박한 유체로부터 끌어오는 것일까요? 이를 알아내기 위해 그들은 영리한 실험을 수행했습니다. 그들은 방울에서 자라나고 있는 섬유를 가져와 레이저를 이용해 그 섬유의 작은 지점을 탈색시켜 해당 부분이 어둡게 변하도록 했습니다. 만약 섬유가 방울 근처의 기저부에 새로운 물질을 추가하며 자라는 방식이라면, 섬유가 길어짐에 따라 그 어두운 점은 멀어져야 합니다. 하지만 만약 섬유가 주변 유체로부터 새로운 물질을 끌어당겨 끝부분에서 성장하는 방식이라면, 어두운 점은 방울에 대한 상대적 위치를 유지해야 합니다. 관찰 결과, 어두운 점은 고정되어 있었습니다. 이는 섬유가 방울 자체를 먹어 치우는 것이 아니라, 주변의 희박한 유체로부터 단백질을 모집하여 길어지고 있다는 것을 증명했습니다.

추가적인 측정은 이 과정이 얼마나 지배적인지를 확인해주었습니다. 섬유와 접촉하고 있는 방울의 부피와 그렇지 않은 방울의 부피를 추적함으로써, 연구진은 섬유를 구축하는 데 사용된 단백질의 약 96%가 주변 유체에서 왔으며, 단 4%만이 방울에서 직접 왔다는 것을 계산했습니다. 섬유가 유체로부터 단백질을 소비함에 따라, 그 유체의 단백질 농도는 떨어졌습니다. 이로 인해 근처의 방울들은 균형을 유지하기 위해 더 많은 단백질을 유체로 방출하려고 시도하면서 줄어들기 시작했습니다. 이는 방울이 외부에서 섬유 성장을 천천히 공급하는 저장소 역할을 하는 역동적인 시스템이었습니다.

그러나 연구진이 이 방울들이 어떻게 늙어가는지를 고려했을 때 이야기는 반전되었습니다. 그들은 시간이 지남에 따라 이 액체 방울들이 유동성을 잃고 분자들이 자유롭게 움직이지 못하고 갇혀버리는 '유리질(glassy)' 상태가 될 수 있다는 것을 알고 있었습니다. 그들은 이 유리질 상태가 섬유 형성을 돕는지 혹은 방해하는지 궁금했습니다. 이를 테스트하기 위해, 연구진은 세 세트의 샘플을 준비하고 방울을 서로 다른 시간 동안 방치했습니다: 1시간, 24시간, 그리고 48시간입니다. 더 오래 기다릴수록 방울들은 더 유리질의 정체된 고체로 변했습니다. 이 노화된 샘플들에 섬유 씨앗을 추가했을 때, 결과는 놀라웠습니다. 신선한 1시간 샘플에서는 섬유가 빠르게 성장하여 대부분의 방울을 소비했습니다. 하지만 24시간과 48시간 동안 노화된 샘플에서는 섬유 성장이 현저히 느려졌고, 많은 유리질 방울들이 온전하게 남아 있었습니다.

연구진은 유리질 상태가 장벽 역할을 한다고 결론지었습니다. 방울 내부의 분자들이 꽉 끼어 있어 쉽게 움직일 수 없기 때문에, 그들은 성장하는 섬유에 단백질을 충분히 빠르게 방출할 수 없습니다. 여기서 경쟁이 발생합니다: 시스템에는 두 가지 경로가 있습니다. 하나는 섬유 형성을 위한 꾸준한 단백질 공급을 필요로 하는 아밀로이드 섬유 형성 경로입니다. 다른 하나는 방울 자체가 유리질 고체로 딱딱해지는 경로이며, 이는 그 공급을 차단합니다. 이 두 상태는 별개입니다. 연구진은 유리질 방울을 녹이지만 섬유는 건드리지 않는 화학 세제를 추가함으로써 이를 확인했습니다. 유리질 방울은 사라졌지만 섬유는 그대로 남아 있었으며, 이는 두 물질이 서로 다르다는 것을 증명했습니다.

이 연구는 이러한 질병이 어떻게 진행되는지에 대한 이해를 변화시킵니다. 이는 독성 섬유의 형성과 세포 방울의 경화가 하나의 선형적인 과정(즉, 하나가 다른 하나로 변하는 과정)이 아님을 시사합니다. 대신, 이들은 두 개의 별개이며 경쟁하는 결과물입니다. 액체 방울은 단순히 섬유로 노화되는 것이 아니라, 섬유 형성을 실제로 차단하는 유리질 상태로 노화될 수 있습니다. 이 발견은 세포의 화학 작용에 있어 미묘한 균형을 강조하며, 방울이 그 내용물을 방출하는 속도가 시스템을 질병을 일으키는 섬유 형성 쪽으로 기울게 할지, 아니면 멈춰 있는 유리질 상태로 남게 할지를 결정한다는 것을 보여줍니다. 이 경쟁적인 경로를 지도화함으로써, 이 연구는 뇌 속의 단백질 행동을 지배하는 물리적 규칙에 대한 더 명확한 그림을 제공하며, 이러한 질병이 어떻게 자리 잡는지 이해하는 새로운 관점을 제시합니다.