Decision-relevant measurement for precision microbiome interventions

인간의 장은 박테리아가 단순하고 혼합된 수프처럼 살아가는 단일하고 균일한 튜브가 아니다. 대신, 장은 서로 다른 구역들이 존재하는 길고 구불구별한 풍경이며, 각 구역은 미생물 생태계에 서로 다른 조건을 제공한다. 숲의 캐노피(수관) 내부의 공기가 그 아래 토양 속의 공기와 다른 것처럼, 위, 소장, 대장 내부의 환경은 산소 수치, 영양분 가용성, 산도 면에서 다양하다. 이러한 차이는 각 구역마다 고유한 미생물 군집을 만들어낸다. 수십 년 동안 과학자들은 거의 배설물(stool) 샘플을 분석하는 방식으로만 이 군집들을 연구해 왔다. 대변은 수집하기 쉽고 소화관 전체를 통과하며 살아남은 미생물들의 스냅샷을 제공한다. 그러나 이 방법에는 근본적인 한계가 있다. 그것은 하류의 혼합물이라는 점이다. 미생물이 변기에 도달할 때쯤이면, 상부와 하부 장의 뚜렷한 신호들은 하나로 섞여버리며, 건강이나 질병 치료를 이해하는 데 가장 중요한 구체적인 세부 사항들을 휩쓸어 버릴 잠재적 위험이 있다.

이러한 혼합은 정밀한 치료법을 설계하려는 연구자들에게 어려운 문제를 야기한다. 만약 의사가 특정 질환을 치료하기 위해 소장의 특정 박테리아 군집을 표적으로 삼고자 한다면, 대변 샘플에 의존하는 것은 특정 도시의 날씨를 파악하기 위해 전 세계 평균 기온을 살펴보는 것과 같다. 문제는 대변 샘플에서 발생하는 정보의 손실이 실제로 의료적 결정을 내릴 때 중요한지를 결정하는 것이다. 흐릿해진 그림이 여전히 적절한 치료법을 선택할 수 있을 만큼 충분한 정보를 담고 있는가, 아니면 누락된 공간적 세부 사항이 잘못된 선택으로 이어지게 하는가? 이러한 불확실성은 과학자들로 하여금 장의 각 부분에서 직접 샘플을 채취하는 데 드는 추가적인 노력과 위험을 감수할 가치가 있는지, 아니면 편리한 대변 샘플만으로도 충분한지에 대해 확신하지 못하게 만들었다.

캘리포니아 대학교 버클리 캠퍼스의 연구팀은 이 문제를 단순히 정확성의 테스트가 아닌 정보의 테스트로 접근하여 이 질문에 답하고자 했다. 연구진은 11명의 건강한 자원봉사자가 장의 네 가지 특정 영역에서 샘플을 수집하도록 설계된 섭취 가능한 캡슐을 삼키게 했던 이전 연구의 데이터를 사용했다. 이 캡슐들은 장의 서로 다른 부위에서 미생물 군집을 수집할 수 있는 희귀하고 상세한 지도를 제공했으며, 연구진은 이를 동일한 시점에 수집된 대변 샘사들과 비교할 수 있었다. 과학자들은 단순히 대변이 장 샘플과 닮았는지를 묻는 것이 아니라, 대변 샘플이 상세한 지역 지도를 가진 의사가 내릴 법한 것과 동일한 결정을 내릴 수 있는지를 물었다. 그들은 대변 샘플에서 손실된 정보가 의료적 결정을 바꿀 정도의 정보인지 확인하기 위한 프레임워크를 구축했다.

이를 위해 연구진은 먼저 수천 종의 개별 박테리아 유형을 장에서 수행하는 역할에 따라 11개의 더 넓은 기능적 그룹, 즉 '길드(guilds)'로 분류했다. 그런 다음 수학적 모델을 구축하여 네 개의 장 영역 데이터만을 사용하여 대변의 상태를 재구성할 수 있는지 테스트했다. 그들은 단순 평균부터 복잡한 통계적 조합에 이르기까지 다양한 방식의 신호 혼합 모델을 테스트했다. 목표는 어떤 모델이 대변 구성을 가장 잘 재현할 수 있는지 확인하는 것이었다. 연구진은 박테리아의 단순한 개수가 아닌 상대적 비율을 고려하는 특정 유형의 수학적 기하학을 사용하는 모델이 다른 모델보다 약간 더 나은 성능을 보였다는 것을 발견했다. 그러나 그 개선 폭은 미미했으며, 실행한 테스트 횟수를 보정했을 때 이 복잡한 모델들이 단순한 인구 평균보다 진정으로 우월하다는 증거는 결정적이라고 간주될 만큼 강력하지 않았다.

연구의 더 핵심적인 부분은 이 모델들이 의사결정 능력을 보존하는지 테스트하는 과정이었다. 연구진은 의사가 개입 여부를 결정해야 하는 세 가지 구체적인 시나리오를 정의했는데, 예를 들어 상부 장에서의 특정 박테리아 활동을 감지하거나 하부 장에서의 유익한 화합물 결핍을 감지하는 경우 등이다. 그들은 실제 지역 데이터를 사용하는 대신 재구성된 대변 샘플을 사용할 때 '결정 가치(decision value)'가 얼마나 손실되는지 계산했다. 놀랍게도, 대변 구성을 재구성하는 데 가장 뛰어났던 모델이 의사결정 정보를 보존하는 데 가장 뛰어난 모델은 아니라는 사실을 발견했다. 어떤 경우에는 대변을 형상화하는 데 서툰 모델이 결정에 필요한 결정적인 신호를 유지하는 반면, 대변 구성을 완벽하게 재현하는 모델은 개입에 중요한 세 세부 사항들을 오히려 매끄럽게 뭉개버려 없애버릴 수도 있었다. 결정적으로, 본 연구는 관찰된 대변 샘플 자체가 개인별 결정을 내리기에는 거의 정보가 없는 상태임을 드러냈다. 인구 평균을 사용하여 대변 구성을 예측하는 모델들이 실제 대변 샘플의 결정 손실 곡선을 밀접하게 재현했는데, 이는 대변 샘플 자체가 애초에 개별적인 지역 정보를 거의 보유하고 있지 않았기 때문이었다.

또한 연구는 박테리아를 어떻게 그룹화하고 누락된 데이터 포인트를 어떻게 처리하느냐에 따라 결과가 뒤바뀔 수 있음을 보여주었다. 연구진이 박테리아 그룹을 더 넓은 범주로 단순화했을 때, 어떤 모델이 가장 우수한지에 대한 순위가 바뀌었으며, 어떤 경우에는 단순한 인구 평균이 복잡한 지역 모델보다 더 나은 성능을 보이는 것으로 나타났다. 이는 지역 데이터를 수집하는 가치가 고정된 사실이 아니라, 데이터를 어떻게 분석하고 어떤 생물학적 특징을 탐색하느냐에 따라 크게 달라질 수 있음을 시사한다. 연구진은 장과 대변의 관계가 단순한 일률적 혼합물이 아니라고 결론지었다. 대변 샘플에 포함된 정보는 장의 실체를 여과하는 복잡한 필터이며, 이 필터가 충분히 좋은지는 전적으로 어떤 질문을 던지느냐에 달려 있다.

궁극적으로, 이 연구 결과는 대변 샘플이 장의 내부 상태에 대한 완벽한 대체물이라거나 혹은 쓸모없는 근사치라고 단정해서는 안 된다는 점을 시사한다. 본 연구는 구성적 정확도와 의사결정 유용성이 서로 다른 개념임을 보여준다. 서류상으로는 대변 샘플을 정확하게 재현하여 좋아 보이는 측정 전략이라 할지라도, 치료를 안내하는 데 필요한 특정 생물학적 신호를 포착하는 데는 실패할 수 있다. 반대로, 샘플을 재현하는 데 있어 덜 정확해 보이는 방법이 특정 의료적 결정을 위한 핵심 정보를 쥐고 있을 수도 있다. 연구진은 향후 연구가 단순히 측정값이 장과 얼마나 일치하는지를 묻는 것이 아니라, 의도된 의료적 행위에 필요한 특정한 구분을 보존하는지를 물어야 한다고 주장한다. 즉, 마이크로바이옴 연구 설계는 생물학적 표현과 과업을 분리된 것이 아니라 하나의 질문 속에 결합된 불가분한 부분으로 취급하여, 단일한 유형의 샘플이 장에 관한 모든 질문에 답할 수 있다고 가정하는 방식에서 벗어나야 한다는 것이다.