Multimodal characterization of putative pan-inhibitory viral constructs in macaque monkeys
본 연구는 세 가지 추정되는 범-억제성 바이러스 벡터에 대한 엄격한 다중 양식적 특성 분석을 레서스 원숭이에서 수행하여, 이들이 억제성 뉴런에 대해 높은 특이성과 가변적인 하위 유형 커버리지를 가짐을 입증함으로써 향후 비인간 영장류를 대상으로 한 광유전학 및 회로 조작 실험에 대한 정량적 지침을 제공한다.
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인간의 뇌는 수십억 개의 뉴런으로 이루어진 거대한 네트워크이지만, 단일하고 균일한 덩어리가 아닙니다. 뇌는 서로 다른 유형의 세포들이 각기 다른 역할을 수행하는 복잡한 회로 기판과 같습니다. 흥분성 세포라고 불리는 일부 뉴런은 주요 동력원으로서 뇌를 활성화 상태로 유지하고 정보를 처리하는 신호를 보냅니다. 반면, 억제성 뉴러라고 알려진 다른 뉴런들은 브레이크 역할을 합니다. 이들은 활동을 억제하여 뇌가 혼란에 빠지는 것을 방지하고 특정 과업에 집중할 수 있게 합니다. 과학자들은 생쥐를 대상으로 이러한 '브레이크' 세포를 빛으로 제어하는 법을 터득했으며, 이 기술을 통해 이 세포들이 사고와 움직임을 어떻게 형성하는지 밝혀냈습니다. 하지만 인간의 뇌는 생쥐보다 훨씬 더 복잡하며, 작은 설치류에서 완벽하게 작동하는 도구들이 영장류에서는 동일한 방식으로 작동하지 않는 경우가 많습니다. 수년간 연구자들은 원숭이의 억제성 세포를 표적하고 제어할 신뢰할 수 있는 방법을 찾는 데 어려움을 겪어 왔으며, 이는 영장류의 뇌가 어떻게 기능하는지에 대한 이해에 큰 공백을 남겼습니다.
보스턴 대학교와 앨런 연구소(Allen Institute)의 연구팀은 레서스 원숭이의 억제성 뉴런을 표적하도록 설계된 세 가지 새로운 바이러스 도구를 테스트함으로써 이 공백을 메우고자 했습니다. 이 도구들은 본질적으로 뇌세포에 유전적 지침을 전달하는 해롭지 않은 바이러스입니다. 이 지침은 세포가 빛에 반응하는 특수한 단백질을 생성하도록 명령하며, 이를 통해 과학자들은 레이저로 세포를 켜거나 끌 수 있습니다. 연구진은 이 도구들이 '범-억제성(pan-inhibitory)' 스위치 역할을 하여, 특정 하위 유형에 관계없이 모든 유형의 억제성 뉴런을 한꺼번에 켤 수 있기를 희망했습니다. 연구진은 촉각, 운동, 의사결정을 담당하는 영역을 포함하여 원숭이 뇌의 네 가지 서로 다른 부위에 이 바이러스들을 주입했습니다. 바이러스가 효과를 나타낼 때까지 기다린 후, 팀은 실시간 뇌 기록, 정밀한 뇌 절편, 그리고 현미경 이미징을 결합하여 정확히 어떤 일이 일어났는지 관찰했습니다.
결과는 도구가 작동하기는 했으나, 과학자들이 기대했던 것처럼 모든 것을 아우르는 방식은 아니었습니다. 바이러스는 억제성 뉴런에 유전적 지침을 성공적으로 전달했고, 연구진이 뇌에 빛을 비추었을 때 해당 세포들이 반응했습니다. 그러나 이 도구들은 모든 유형의 억제성 뉴런을 똑같이 표적하지는 않았습니다. 대신, 이들은 파르발부민(parvalbumin)이라는 단백질을 포함하는 특정 그룹의 세포를 강력하게 선호했습니다. 이 세포들은 빠르고 강력한 발화 패턴을 가진 것으로 알려져 있습니다. 또한 바이러스는 칼빈딘(calbindin)이라는 또 다른 단백질을 포함하는 일부 세포를 찾아내기도 했지만, 칼레티닌(calretinin)을 포함하는 세 번째 그룹은 거의 완전히 무시했습니다. 실제로 이 도구들은 사용된 특정 바이러스에 따라 전체 억제성 인구의 약 1/3에서 2/3만을 표적했습니다. 이는 이 도구들이 유용하기는 하지만, 연구자들이 상상했던 모든 억제성 세포를 위한 보편적인 '온-오프' 스위치는 아님을 의미합니다.
이러한 선택성에도 불구하고, 연구는 표적된 세포들이 건강하고 기능적인 상태를 유지하고 있음을 확인했습니다. 연구진이 빛에 민감한 단백질을 활성화했을 때, 억제성 뉴런은 마땅히 그래야 할 대로 전기 신호를 발사했습니다. 실제 실험에서 청색 또는 적색 레이저를 뇌에 비추자 이 세포들은 거의 즉각적으로 활동 스파이크를 일으켰습니다. 어떤 경우에는 이러한 억제성 세포를 활성화하는 것이 주변의 흥분성 세포들을 성공적으로 진정시키기도 했는데, 이는 회로 연결이 온전하다는 것을 증명했습니다. 연구팀은 현미경으로 세포를 관찰하여 세포들이 정상적인 형태를 유지하고 있으며 바이러스 감염으로 인해 사멸하는 징후를 보이지 않는다는 것을 발견했습니다. 다만 세 가지 바이러스 유형 중 하나가 다른 것들보다 세포에 약간 더 많은 스트레스를 유발했습니다.
연구진은 또한 빛에 민감한 단백질의 선택이 매우 중요하다는 것을 발견했습니다. 적색 편이(red-shifted) 단백질을 사용한 도구 버전은 청색 편이(blue-shifted) 단백질을 사용한 버전보다 뉴런을 훨씬 더 효과적으로 활성화할 수 있었습니다. 이는 적색광이 청색광보다 뇌 조직 깊숙이 침투할 수 있기 때문일 것입니다. 나아가 연구팀은 바이러스, 유전적 스위치, 그리고 빛에 민감한 단백질의 특정 조합이 하나의 패키지로서 매우 중요하다는 것을 발견했습니다. 단순히 한 부분을 다른 것으로 바꾼다고 해서 동일한 결과를 기대할 수는 없으며, 전체 혼합물이 특정 성분이 결과를 결정하는 고유한 화학 공식처럼 작용합니다.
이 연구는 향후 연구를 위한 중요한 로드맵을 제공합니다. 비록 우리가 아직 단 하나의 도구로 원숭이의 모든 유형의 억제성 뉴런을 제어할 수는 없지만, 가장 풍부하고 중요한 하위 유형들을 제어할 수 있는 강력하고 신뢰할 수 있는 방법을 갖게 되었음을 보여줍니다. 이 도구들이 정확히 어떤 세포에 도달하고 어떻게 행동하는지를 이해함으로써, 과학자들은 이제 영장류의 뇌가 행동, 사고, 운동을 어떻게 제어하는지 연구하기 위한 더 나은 실험을 설계할 수 있습니다. 이 연구는 마법 같은 해결책을 제시하는 것은 아니지만, 미래의 원숭이 연구가 검증된 도구 위에 구축될 수 있도록 보장하는 명확하고 정량적인 데이터를 제공합니다.
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