Method comparisons for differentiation of Schizophrenia and Bipolar based on rs-fMRI Intrinsic and Functional Networks

기술 요약: rs-fMRI를 이용한 조현병과 양극성 장애의 감별을 위한 방법론 비교

문제 제기
조현병(SZ)과 정신병적 양상을 동반하는 양극성 장애(BP)는 상당한 증상 중첩, 유전적 위험 요인 및 인지적 결함을 공유하는 별개의 임상적 실체이다. 이러한 중첩은 정확한 감별 진단에 상당한 어려움을 초과하며, 오진은 효과적이지 않거나 상태를 악화시키는 치료(예: 양극성 장애에서 항정신병 약물이 조증을 악화시키는 경우)로 이어질 수 있다. 휴식기 기능적 자기공명영상(rs-fMRI)은 이러한 질환을 구별하기 위한 객관적 바이오마커를 식별할 수 있는 유망한 방안을 제공하지만, 이 분야에서는 뇌 연결성을 표현하는 데 있어 가장 효과적인 방식에 대한 합의가 부족하다. 특히, 고유 연결 네트워크(ICN)의 시간적 프로파일(temporal profiles)과 다양한 기능적 네트워크 연결성(FNC) 접근 방식(정적, 동적 및 고차 방식) 중 어느 것이 더 우수한 판별력을 제공하는지는 여전히 불분명하다.

연구 방법론
본 연구는 786명의 피험자(훈련용 371명, 홀드아웃 테스트 세트 315명)로 구성된 코호트(조현병 288명, 양극성 장애 183명)를 대상으로 여러 rs-fMRI 표현법을 평가하였다. 데이터는 다중 척도 공간 제약 독립 성분 분석(ICA) 템플릿을 사용하여 rs-fMRI로부터 도출된 105개의 고유 연결 네트워크(ICN)로 구성되었다. 방법론은 두 가지 주요 흐름으로 나뉜다:

1. ICN 시간적 프로파일 분석:

   • 전처리: ICN 시계열 데이터를 균일한 길이인 234개 샘플로 제로 패딩(zero-padding)하였다. 신호는 세 가지 대역 통과 필터(저주파: 0.01–0.15 Hz, 중주파: 0.15–0.35 Hz, 고주파: 0.35–0.5 Hz)를 통해 처리되었다.
   • 시간-주파수 표현: Tukey 창을 사용한 단시간 푸리에 변환(STFT)으로 스펙트로그램을 생성하였고, Morlet 웨이브렛을 사용한 연속 웨이브렛 변환(CWT)으로 스캘로그램(scalogram)을 생성하였다.
   • 분류: 딥러닝 아키텍처가 사용되었다. 1D 합성곱 신경망(CNN)은 원시(raw) 및 필터링된 시계열 데이터로 학습되었다. 계산상의 제약을 관리하기 위해 볼륨형 스펙트로그램 및 스캘로그램 특징에 대해 단순화된 3D CNN이 적용되었다.

2. 기능적 네트워크 연결성(FNC) 분석:

   • 특징 추출: FNC 행렬은 ICN 시계열 쌍 간의 피어슨 상관계수로 계산되었다.
   • 표현 방식:
     • 정적 FNC (sFNC): 전체 기간 동안(및 비교를 위해 표준화되어 단축된 100개 샘플 길이 동안) 계산되었다.
     • 동적 FNC (dFNC): 다양한 길이($L$)와 단계 크기($s$)를 가진 슬라이딩 윈도우를 사용하여 계산되었다.
     • 고차 FNC (hFNC): dFNC 클러스터 간의 상관관계 시계열(K-means를 사용하여 다양한 클러스터 수 $U$ 적용)을 계산하여 도출되었다.
   • 분류: 7가지 고전적 머신러닝 알고리즘(SVM, Random Forest, Logistic Regression, KNN, Naïve Bayes, Decision Tree, LDA)이 평탄화된 연결성 특징에 대해 학습되었다. 고차원의 sFNC, dFNC 및 단축된 시계열에서 유도된 hFNC 특징에는 로지스틱 회귀(Logistic Regression)가 특정하여 사용되었다.

주요 결과
홀드아웃 테스트 세트에서의 AUC를 중심으로 평가한 결과, 다음과 같은 결과가 도출되었다:

• ICN 시간적 프로파일: 원시 ICN 시계열로 학습된 1D CNN이 AUC 0.67로 가장 높은 전반적인 성능을 달о 성취하였다. 이는 대역 제한 신호(중주파: 0.54, 저주파: 0.546, 고주파: 0.53) 및 스펙트로그램에 적용된 3D CNN(AUC 0.49) 및 스캘로그램(AUC 0.53)으로 학습된 모델보다 우수한 성능을 보였다.
• 연결성 기반 방법: 연결성 접근 방식 중에서는 **정적 FNC (sFNC)**가 일반적으로 동적 및 고차 표현보다 우수한 성능을 보였다.
  • sFNC는 AUC 0.570을 달성하였다.
  • dFNC 구성은 0.548에서 0.569 사이였으며, 정적 방법보다 명확한 이점을 보여주지 못했다.
  • hFNC 구성은 AUC가 0.436에서 0.565 사이로 가장 낮은 성능을 보였으며, 매개변수 선택(윈도우 길이, 단계 크기, 클러스터 수)에 따른 일관된 경향성을 보이지 않았다.
• 고전적 ML 성능: 전체 FNC 특징에 적용된 7가지 분류기 중, **로지스틱 회귀(Logistic Regression)**가 가장 높은 ROC-AUC(0.640)를 기록했으며, SVM(0.632)과 LDA(0.620)가 그 뒤를 이었다. Random Forest는 가장 높은 원시 정확도(0.68)를 기록했으나, 클래스 불균형으로 인해 매우 낮은 F1 점수(~0.20)를 보였으며, 이는 다수 클래스(SZ)에 대한 편향을 나타낸다.

의의 및 주장
본 논문은 분류 성능이 완만함에도 불구하고, 결과가 정신병 분별을 위한 신경영상 바이오마커의 안정성에 대한 중요한 통찰을 제공한다고 주장한다:

1. 원시 시간적 프로파일의 우수성: 원시 ICN 시계열을 처리한 1D CNN이 복잡한 시간-주파수 표현보다 우수하다는 발견은, 진단적으로 유의미한 정보가 전체 주파수 스펙트럼에 걸쳐 분포되어 있음을 시사한다. 신호를 좁은 대역으로 분해하거나 복잡한 3D 구조로 만드는 것은 상보적인 밴드 간 역학을 버리거나 과적합 위험을 초

2. 저차 연결성의 안정성: 정적 기능적 연결성이 동적 및 고차 표현보다 일관되게 우수한 성능을 보이는 것은, 증가된 시간적 복잡성이 반드시 더 나은 진단적 효용을 제공한다는 직관에 도전한다. 저자들은 방법론적 비교를 위해 시계열 길이를 표준화(100개 샘플로)한 것이 dFNC와 hFNC가 의미 있는 변동을 포착하는 데 필요한 시간적 해상도를 감소시켰을 가능성을 제안한다.

3. 차별의 어려움: 전반적인 성능이 완만한 수준이라는 점은 rs-fMRI만으로 SZ와 BP를 구별하는 것이 본질적으로 어렵다는 점을 강조하며, 이는 두 질환 사이의 상당한 유전적, 신경생물학적 및 증상적 중첩 때문이다. 본 연구는 표현의 복잡성이 증가한다고 해서 반드시 일반화 능력이 향려되는 것은 아님을 보여준다.

4. 방법론적 시사점: 본 연구는 획득 지속 시간의 중요성을 강조하며, 이전 연구에서 사용된 전체 길이의 시계열로부터 계산된 sFNC가 본 연구에서 사용된 단축된 버전보다 더 나은 점수를 냈음을 언급한다. 또한, 보고된 지표가 실제 판별 능력을 반영하도록 하기 위해 클래스 불균형 문제를 반드시 다루어야 함을 지적한다.

결론적으로, 본 연구는 단순하고 낮은 차원의 표현(원시 시간적 프로파일 및 정적 연결성)이 현재 조현병과 양극성 장애를 구별하는 데 있어 가장 견고하지만 여전히 제한적인 판별력을 제공한다는 것을 입증함으로써 재현 가능한 신경영상 바이오마커 개발을 위한 지속적인 노력에 기여한다.