Sex and menstrual cycle differences in the mood-activity association should inform cycle-aware digital phenotyping

기술 요약: 기분-활동 연관성에서의 성별 및 월경 주기 차이

문제 제기
디지털 표현형(Digital phenotyping)은 신체 활동 데이터를 기분의 대리 지표로 활용하는 것에 점점 더 의존하고 있으며, 이는 활동과 기분 사이의 관계가 개인, 시간, 생리적 상태 전반에 걸쳐 안정적이라는 가정을 전제로 한다. 이러한 안정성은 개인화된 행동 지원을 제공하기 위해 이러한 신호를 사용하는 동적 치료 체계(Dynamic Treatment Regimes, DTRs) 및 적시 적응형 중재(Just-in-Time Adaptive Interventions, JITAIs)의 필수 전제 조건이다. 그러나 기존 문헌은 활동-기분 연관성이 성별에 따라 다를 수 있으며, 기분 자체도 월경 주기에 따라 변동할 수 있음을 시사한다. 본 연구가 다루는 핵심적인 격차는 여성의 경우 월경 주기에 따라 물리적 활동과 기분 사이의 개인 내(within-person) 연관성이 체계적으로 변화하는지 여부이다. 만약 이 연관성이 일정하지 않고 주기 의존적이라면, 디지털 헬스 도구의 고정된 결정 규칙은 여성 사용자에게 편향되고 최적화되지 못한 결과를 초낼 것이다.

방법론
본 연구는 만성 건강 관리 애플리케이션인 Juli 앱의 일일 기분 및 물리적 활동 데이터를 활용하였다. 분석 샘계는 1,072명(여성 121명, 남성 951명)의 개인으로부터 얻은 13,909인-일(person-days) 데이터로 구성되었다.

• 데이터 처리:

  • 기분: 5점 척도(1=매우 나쁨 ~ 5=매우 좋음)로 보고된 일일 기분을 각 개인의 평균에 대한 백분율 편차로 정규화하였다.
  • 물리적 활동: Apple Health 또는 Google Fit에서 추출한 일일 걸음 수와 운동 시간을 사용하였다. 걸음 수는 근사적인 시간(100으로 나눔)으로 변환되었으며, 이를 운동 시간과 결합한 후 각 개인의 평균에 대한 백분율 편차로 정규화하였다.
  • 월경 주기: 주기 단계는 사용자가 보고한 생리 시작일을 기준으로 정의되었다. 분석 창은 생리 시작일(Day 0) 기준 -14일부터 +13일까지였다. 네 가지 단계가 정의되었다: 초기 황체기(-14 ~ -9), 후기 황체기(-8 ~ -1), 월경기(0 ~ 5), 그리고 난포기(6 ~ 13). 76%의 주기 시작일은 주기 길이에 대한 외삽법을 통해 알고리즘적으로 추정되었다.

• 통계 모델:

  • 고정 효과 OLS: 동일한 날의 활동-기분 기울기를 추정하기 위해 개인 내 고정 효과 최소제곱(OLS) 회귀 분석을 기본 분석으로 사용하였다. 모델은 요일 및 일일 날씨(온도, 습도, 기압, 꽃가루)를 통제하였다.
  • 성별 비교: 성별 $\times$ 활동 상호작용을 테스트하기 위해 풀링된(pooled) 모델을 사용하였다.
  • 주기 조절: 여성 하위 집단 내에서, 단계별 기울기 변화를 테스트하기 위해 기분 $\times$ 주기 단계 상호작용 항을 추가하였다.
  • 연속 모델링: 이산적인 단계 구분을 피하고, 주기의 매끄러운 주기적 함수로서의 연관성을 특징짓기 위해 푸리에 기저 가변 계수 일반 가법 모델(Fourier-basis varying-coefficient GAM)을 채택하였다.
  • 부정 대조군(Negative Control): 일반적인 시간적 패턴과 월경 효과를 구분하기 위해, 남성 사용자에게 매월 첫 번째 월요일에 맞춘 합성 28일 주기를 할당하는 "남성 의사 주기(male pseudo-cycle)" 분석을 수행하였다.
  • 예측 타당성 검증: 홀드아웃(held-out) $R^2$로 측정된 활동으로부터의 기분 예측 능력을 평가하기 위해 반복적인 5-겹 교차 검증을 실시하였다.

주요 결과

1. 성별 차이: 개인 내 활동-기분 연관성은 남성보다 여성에서 유의하게 더 강하게 나타났다. 기울기 차이(남성 - 여성)는 -0.194 ($p = 0.019$)였다. 여성은 +0.289의 기울기를 보인 반면, 남성은 +0.095를 기록했다.
2. 월경 주기 조절: 여성 내에서, 연관성은 월경 주기에 따라 유의하게 변동하였다 (전체 상호작용 $p = 0.022$).
   • 초기 황체기: 연관성이 사실상 0이었다 (기울기 = 0.00, 95% CI [-0.31, +0.30]).
   • 후기 황체기: 연관성이 가장 강력했다 (기울기 = +0.46, 95% CI [+0.21, +0.71]).
   • 월경기 및 난포기: 유의한 양(+)의 연관성이 관찰되었다 (각각 기울기 +0.36, +0.27).
   • 연속 푸리에 모델은 이 패턴을 확인해주었다: 기울기는 초기 황체기에서 0에 가깝게 낮아졌다가, 후기 황체기/월경 기간에 정점에 도달한 후 난포기까지 높은 수준을 유지한다.
3. 부정 대조군: 남성 의사 주기 분석에서, 합성 단계에 따른 활동-기분 기울기의 변동은 없었다 ($p = 0.974$). 이는 여성에서 관찰된 조절 현상이 일반적인 시간적 아티팩트가 아니라 월경 주기에 특이적임을 확인해준다.
4. 예측 유용성: 주기 단계를 고려했을 때 여성의 활동으로부터 기분을 예측하는 외부 표본 예측력이 향-상되었다 (**75%**의 교차 검증 분할에서 평균 $R^2$ 0.054 포인트 증가). 반면, 남성 의사 주기 모델은 개선 효과가 없었다 (0%의 분할).

의의 및 주장
본 논문은 물리적 활동을 기분 신호로 사용하는 디지털 표현형 시스템이 성별과 월경 주기를 고려하지 않을 경우 편향될 수 있다고 주장한다. 본 연구는 다음을 입증한다:

• 활동-기분 결합은 정적인 특성이 아니라, 여성의 경우 주기에 따라 크게 변동하는 동적인 상태이다.
• 이 연관성을 일정하다고 취급하는 것은, 특히 연관성이 없는 초기 황체기 동안 체계적으로 잘못된 추론을 초래한다.
• 주기 단계를 조절 변수로 포함하는 것은 여성의 활동 데이터로부터 기분을 예측하는 정확도를 높이며, 이를 통해 더욱 공정하고 개인화된 JITAI(적시 적응형 중재)를 가능하게 한다.

한계 및 겸허한 태도
저자들은 다음과 같은 한계점을 명시적으로 언급하였다:

• 표본 편향: 코호트가 자기 선택적(기분과 주기를 적극적으로 기록하는 Juli 사용자)이므로, 더 넓은 인구 집단이나 임상 집단으로 일반화하는 데 한계가 있다.
• 측정: 주기 단계는 호르몬 확인이나 배란 지표 없이 자가 보고된 생리 시작일을 바탕으로 추정되었다. 기분은 단일 항목 자가 보고 방식이었다.
• 효과 크기: 예측 개선의 방향성은 일관되었으나, 절대적인 예측 정확도 이득은 작았다 (0.1 포인트 미만의 $R^2$ 증가). 이는 실질적인 가치를 입증하기 위해 향후 전향적 확인이 필요함을 시사한다.
• 기전: 본 연구는 조절 현상에 대한 특정 생물학적 기전(예: 특정 호르몬 경로)을 확립하지 않았으며, 프로게스테론과 에스트라디올의 흐름에 관한 추측성 가설만을 제시한다.
• 재현: 연구 결과는 상대적으로 작은 여성 하위 집단($n=121$)을 기반으로 하므로, 더 크고 다양한 코호트에서의 재현이 필요하다.

저자들은 관찰된 패턴이 본 연구 데이터 내에서는 견고하지만, 디지털 헬스 도구들이 성별 차이를 즉각 고려해야 하며, 편향된 예측을 피하기 위해 가능한 경우 월경 주기 데이터를 통합하도록 노력해야 한다고 결론지었다.