A spatial AI-based biomarker with independent prognostic value in early low- and intermediate- risk breast cancer

유방암은 신체의 세포가 통제 불능 상태로 성장하기 시작하는 질병이며, 많은 여성에게 있어 가장 흔한 유형은 에스트로겐에 의해 유도되지만 HER2라고 불리는 단백질에는 반응하지 않는 세포들을 포함합니다. 의사들은 이러한 암 중 일부는 매우 느리게 성장하여 수술 후 재발할 가능성이 낮은 반면, 다른 암들은 더 공격적이라는 사실을 오래전부터 알고 있었습니다. 누가 화학요법과 같은 추가 치료를 받아야 하는지 결정하기 위해, 병리학자들은 현미경으로 조직 샘념을 관찰합니다. 그들은 세포가 얼마나 비정상적으로 보이는지에 따라 종양의 등급을 매기는데, 낮은 등급은 대개 예후가 좋음을 의미하고 높은 등급은 위험도가 높음을 시사합니다. 그러나 이 시스템은 완벽하지 않습니다. 중간 정도의 비정상적인 모습을 보이는 종양을 가진 많은 환자가 몇 년 후 암이 재발하는 위험에 직면하는 반면, 비슷한 모습의 종양을 가진 다른 이들은 완전히 건강한 상태를 유지하기도 합니다. 과제는 값비싼 유전자 검사에 의존하거나 추측하는 대신, 이 두 집단을 구별할 방법을 찾는 것입니다.

스웨덴의 한 연구팀은 인공지능을 사용하여 이러한 조직 샘플을 살펴보는 새로운 방법을 개발했습니다. 전체 종양에 대해 단 하나의 평균 점수를 부여하는 대신, 그들의 방법은 특정 패턴이 슬라이드의 어디에 나타나는지에 세심한 주의를 기울입니다. 그들은 위험해 보이는 세포들이 어디에 위치하는지가 세포의 수만큼이나 중요하다는 것을 발견했습니다. 특히, 고위험 세포들의 군집이 종양의 가장자리, 즉 건강한 조직과 만나는 지점에 모여 있을 때 암이 재발할 위험이 현저히 높아진다는 것을 발견했습니다. 이 발견은 환자들이 진정으로 더 공격적인 치료를 필요로 하는지, 아니면 안전하게 치료를 피할 수 있는지 식별할 수 있는 새로운 도구를 제공하며, 이는 병원에서 이미 보유하고 있는 표준 현미경 슬라이드를 통해 이루어집니다.

연구자들은 단순한 아이디어에서 시작했습니다. 그것은 종양이 공간적으로 어떻게 구성되어 있는지가 단순한 평균 점수가 놓치는 비밀을 담고 있다는 것이었습니다. 종양을 균일한 덩어리가 아니라 서로 다른 동네를 가진 풍경이라고 상상해 보십시오. 어떤 부분은 차분하고 질서 정연해 보일 수 있고, 어떤 부분은 혼란스럽고 공격적일 수 있습니다. 지난 수년간 이 슬라이드를 분석하는 데 사용된 인공지능 모델들은 전체 이미지를 살펴보고 전체적인 위험을 나타내는 하나의 단일 숫자를 생성하도록 훈련되었습니다. 이러한 모델들은 강력하지만, 혼란스러운 가장자리를 차분한 중심부와 섞어 하나의 희석된 점수로 만들어 세부 사항을 뭉뚱그리는 경향이 있습니다. 이 연구의 팀은 수천 명의 환자의 데이터를 바탕으로, 만약 그들이 위험한 부분이 정확히 어디에 위치하는지 지도화할 수 있다면 더 명확한 신호를 찾을 수 있을 것이라는 가설을 세웠습니다. 그들은 특히 암세포가 주변의 건강한 조직과 상호작용하며 밀고 들어가는 외곽 경계인 '침습 전선(invasive front)'에 주목했습니다. 이곳은 세포가 더 이동성이 높고 침습적인 형태로 변하는 생물학적으로 활발한 구역입니다.

이를 테스트하기 위해 과학자들은 초기 단계 유방암을 앓고 있는 6,000명 이상의 여성으로부터 얻은 방대한 조직 샘플 데이터셋을 사용했습니다. 그들은 환자들을 두 그룹으로 나누었는데, 한 그룹은 컴퓨터 모델을 훈련시키는 데 사용했고, 다른 그룹은 결과의 타당성을 검증하기 위한 별도의 테스트 그룹으로 사용하여 이 결과가 단순히 운 좋은 추측이 아님을 보장했습니다. 그들은 각 현미경 슬라이드를 수천 개의 작은 정사각형, 즉 타일로 나누고 각 타일에서의 세포 모양과 구조를 분석하는 정교한 AI 시스템을 사용했습니다. AI는 고등급의 공격적인 암처럼 보이는 패턴을 인식하도록 훈련되었습니다. 일단 AI가 모든 타일의 점수를 매기면, 연구진은 이전 연구들과는 다른 방식을 취했습니다. 단순히 고위험 타일이 얼마나 존재하는지를 세는 대신, 그들은 군집(cluster)을 찾았습니다. 그들은 "고위험 타일들이 종양의 가장자리 바로 옆에 모여 있는가?"라는 구체적인 질문을 던졌습니다. 그들은 '군집'을 인접한 타일 중 최소 3분의 2가 역시 고위험인 그룹으로 정의했습니다. 만약 종양의 전면에 이러한 군집이 존재한다면, 해당 환자는 '클러스터 양성(cluster-positive)'으로 분류되었습니다.

결과는 놀라웠습니다. 일반적으로 저위험 또는 중간 위험으로 간주되었던 종양을 가진 환자 그룹에서, 종양 가장자리에 이러한 군집이 존재한다는 사실은 예후를 완전히 바꾸어 놓았습니다. 이러한 군집을 가진 환자들 사이에서 10년 내 재발률은 현저히 높았습니다. 실제로 데이터에 따르면, 이러한 군집을 가진 환자들의 10년 무재발 생존율은 약 90%였으며, 이는 Grade 3 참조 그룹에서 관찰된 92.6%보다 낮았습니다. 반면, 종양 가장자리에 이러한 군집이 없는 환자들은 10년 생존율이 95% 이상으로 매우 우수한 전망을 보였습니다. 이 '클러스터 음성(cluster-negative)' 환자 그룹은 가장 낮은 등급의 종양을 가진 환자들과도 비슷한 성과를 보였으며, 이는 그들이 덜 공격적인 치료를 받을 수 있음을 시사합니다.

결정적으로, 이 새로운 표지는 표준 AI 점수만으로는 스스로 볼 수 없었던 정보를 제공했습니다. 연구진은 전체적인 AI 점수에 의해 저위험으로 분류된 환자들 중에서도, 가장자리에 이러한 특정 군집을 가진 환자들이 여전히 재발 위험이 훨씬 높다는 것을 발견했습니다. 이는 세포의 공간적 배치가 단순한 평균 점수가 놓쳤던 숨겨진 위험을 드러내고 있음을 의미합니다. 연구는 스웨덴의 다른 지역에서 온 독립적인 환자 그룹을 통해서도 이러한 결과를 확인했으며, 이는 결과가 특정 병원이나 슬라이드 세트에 국한된 것이 아님을 증명했습니다. 이러한 군집의 존재는 재발 위험을 거의 3배 가까이 증가시키는 것과 연관되어 있었으며, 이는 환자의 연령이나 종양 크기와 같은 다른 요인들을 고려했을 때도 유효한 강력한 신호였습니다.

이 연구는 암 위험 평가의 미래가 단순히 평균 점수를 보는 것이 아니라 종양의 지도를 보는 데 달려 있을 수 있음을 시사합니다. 고위험 세포가 어디에 위치하는지에 대한 공간 정보를 보존함으로써, 의사들은 종양이 대부분 무해해 보이더라도 진정으로 위험에 처한 환자를 식별할 수 있을 것입니다. 군집이 없는 환자들에게 이 소식은 똑같이 중요합니다. 이는 그들이 매우 낮은 위험 그룹에 속해 있다는 강력한 근거를 제공하며, 잠재적으로 불필요한 치료로부터 그들을 보호할 수 있습니다. 이 연구는 유방암 문제를 해결했다고 주장하는 것이 아니라, 의사들이 위험을 이해하는 방식을 정교화하는 명확하고 구체적인 방법을 제시합니다. 이는 복잡한 종양의 풍경 속에서, 위험의 위치가 위험 그 자체만큼이나 중요하다는 것을 보여줍니다.