External validation and comparison of PREVENT and SCORE2 atherosclerotic cardiovascular risk scores in the MASHAD cohort study

기술 요약: MASHAD 코호트에서의 PREVENT 및 SCORE2에 대한 외부 검증 및 비교

문제 제기
미국 심장 협회(AHA)의 PREVENT나 유럽 심장 학회(ESC)의 SCORE2와 같은 현대적인 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD) 위험 예측 모델은, 그 유래가 된 코호트와 다른 인구 집단에 적용하기 전 반드시 외부 검증을 거쳐야 한다. 예측 모델은 적절한 변별력(discrimination)을 유지하더라도, 기초 사건 발생률, 위험 요인 분포 또는 의료 접근성이 다른 인구 집단에 적용될 때 부적절한 교정(calibration) 문제를 보일 수 있다. 이전 연구들이 다른 지역(예: 테헤란 지질 및 당뇨 연구)에서 이러한 도구들을 검증한 바 있으나, 북동부 이란 인구에 대한 증거는 결정적으로 부족하다. 특히, 심혈관 대사 부담, 흡연 패턴, 의료 접근성이 서구 코호트와 다른 MASHAD 코호트에서 PREVENT와 SCORE2가 신뢰할 수 있는 절대 위험 추정치를 제공하는지 여부는 여전히 불분명하다. 교정되지 않은 도구는 고위험군을 식별하지 못하거나 저위험군을 불필요한 치료에 노출시킬 위험이 있다.

방법론
본 전향적 외부 검증 연구는 MASHAD(Mashhad Stroke and Heart Atherosclerotic Disorder) 코호트 데이터를 활용하여, 30~65세 성인 9,069명을 10년(2010–2020년) 동안 추적 관찰하였다.

• 코호트 선택: PREVENT 검증을 위해 전체 적격 코호트($n=9,069$)를 사용하였다. 비당뇨병 성인을 대상으로 설계된 SCORE2의 경우, 기저 질환으로 당뇨병이 있는 참가자($n=1,233$)를 제외하여 7,836명의 비당뇨병 참가자를 분석 샘플로 구성하였다.
• 결과 정의: 일차 결과는 독립 위원회가 ICD-10 코드를 사용하여 판정한 치명적 또는 비치명적 심근경색 및 치명적 또는 비치명적 뇌졸중의 복합 사건이었다.
• 모델 적용: 두 모델 모두 기존에 발표된 방정식과 계수를 사용하여 재적합(refitting) 없이 적용되었다. PREVENT는 경쟁 위험 모델의 로지스틱 근사치를 활용하였고, SCORE2는 표준 10년 위험 방정식을 활용하였다.
• 재교정 전략: 원래의 모델 구조를 유지하면서 오교정을 수정하기 위해 국소 재교정(local recalibration)을 수행하였다:
  • PREVENT: 성별 특이적 절편 업데이트(기존 선형 예측자를 오프셋으로 사용하는 로지스틱 재교정).
  • SCORE2: 성별 특이적 기저 위험 업데이트(기존 선형 예측자를 오프셋으로 하는 Cox 비례 위험 회귀 분석).
• 성능 지표: 모델은 변별력(C-통계량), 교정(교정 기울기, 관찰치 대비 기대치[O/E] 비율, Brier 점수), 사전 정의된 임계값에서의 임상적 성능(민감도, 특이도, 순 이득), 범주형 순 재분류 개선도(NRI), Kaplan–Meier 생존 분석, 그리고 결정 곡선 분석(DCA)을 사용하여 평가되었다.

주요 결과

• 사건 발생률: 10년 기간 내에 PREVENT 샘yle에서는 678건, SCORE2 샘플에서는 470건의 ASCVD 사건이 발생하였다.
• 변별력: 두 모델 모두 개인의 위험 순위를 매기는 적절한 능력을 보여주었다. PREVENT가 SCORE2보다 약간 더 우수한 변별력을 나타냈다.
  • 남성: PREVENT C-통계량 = 0.714 vs. SCORE2 = 0.687.
  • 여성: PREVENT C-통계량 = 0.731 vs. SCORE2 = 0.704.
  • 재교정은 원래의 예측 계수를 보존했으므로 C-통계량에는 영향을 미치지 않았다.
• 교정: 두 모델의 원형 모델 모두 절대 위험을 상당히 과소평가하였다.
  • 원래의 O/E 비율: PREVENT (전체 2.904; 남성 3.004, 여성 2.817) 및 SCORE2 (전체 4.002; 남성 3.393, 여성 4.902).
  • 재교정의 영향: 성별 특이적 재교정은 교정-in-the-large를 수정하여 두 모델의 O/E 비율을 약 1.00으로 가져왔다. 교정 기울기는 1.0 미만으로 유지되어 예측된 위험의 확산이 불완전함을 나타냈으나, 재교정 후 Brier 점수는 크게 개선되었다.
• 임상적 성능 및 재분류:
  • 재교정은 민감도와 참가자를 높은 위험 범주로 분류하는 비율을 유의하게 증가시켰으나, 이는 특이도의 감소를 동반했다.
  • 예시 (PREVENT, 남성, 5% 임계값): 민감도는 46.2%에서 90.1%로 증가하였고, 고위험군으로 분류된 비율은 21.3%에서 67.0%로 상승하였다. 순 이득(Net benefit)은 0.0340에서 0.0529로 증가하였다.
  • 순 재분류 개선도 (NRI): 두 모델 모두 양의 총 NRI가 관찰되었다 (PREVENT: 0.296; SCORE2: 0.236). 이는 주로 사건 발생 사례의 상향 재분류(Event NRI > 0.80)에 의해 주도되었다.
• 결정 곡선 분석: 재교정된 모델은 낮은 단계 및 중간 단계의 임계 확률 전반에 걸쳐 원형 모델보다 더 큰 순 이득을 제공하였으며, 이는 임상적 의사결정 시나리오와 더 잘 부합하였다.

의의 및 주장
본 연구는 PREVENT와 SCORE2가 이 이란 코호트에서 적절한 ASCVD 위험 순위 능력을 유지하지만, 그 원래의 절대 위험 추정치는 상당한 과소평가로 인해 부정확하다고 결론지었다. 저자들은 이 인구 집단에서 정확한 절대 위험 추정을 위해 국소 재교정이 필수적이라고 주장한다.

• 비교 성능: PREVENT는 SCORE2보다 약간 더 나은 변별력과 교정 기울기를 보였는데, 이는 MASHAD 인구에서 매우 관련성이 높은 심혈관 대사 및 신장 관련 예측 인자(예: 당뇨병, eGFR, 약물 복용)를 포함하고 있기 때문인 것으로 보인다.
• 임상적 유용성: 본 연구의 주요 기여는 재교정이 근본적인 예후 신호를 변경하지 않으면서도 임상적으로 의미 있는 성능 지표, 즉 민감도, 위험 계층화, 의사결정 분석적 순 이득을 개선한다는 것을 입증한 데 있다.
• 구현 가이드라인: 저자들은 과소 대표된 지역 인구의 ASCVD 예방을 위해 국소적으로 교정된 위험 도구가 필요하다고 주장한다. 그들은 포괄적인 데이터가 가용한 경우에는 PREVENT가 더 선호될 수 있는 반면, SCORE2는 국소적으로 재교정된다면 비당뇨병 성인에게 유효한 더 단순한 옵션으로 남을 수 있다고 권고한다.
• 주의사항: 저자들은 재교정된 방정식이 다른 이란 및 중동 인구 집단에서의 추가적인 독립 검증 없이 국가적 시행을 위해 직접 채택되어서는 안 된다고 강조하며, 본 연구가 지역 도시 코호트에 국한되어 있고 재교정이 특이도를 민감도와 맞바꾸는 과정임을 명시하였다.