Association of imipenem/cilastatin with development of acute kidney injury in critically ill patients requiring carbapenem treatment

기술 요약: 중환자에서 이미페넴/실라스타틴과 급성 신손상의 연관성

문제 제기
급성 신손상(AKI)은 중환자실(ICU) 환자에게서 흔히 발생하는 심각한 합병증으로, 발생 빈도가 종종 50%를 초과하며 이는 사망률 증가, 입원 기간 연장 및 치료 비용 상승으로 이어진다. 동물 실험에서는 신장 디펩티다아제(DHP-1) 억제제이자 메갈린 차단제인 실라스타틴이 AKI에 대해 신보호 효과를 가지고 있음이 입증되었으나, 임상적 적용 여부는 불확실한 상태이다. 실라스타틴은 현재 카바페넴 항생제인 이미페넴(I/C)과의 병용 요법으로만 FDA 승인을 받았다. 일부 임상 연구는 I/C가 다른 항생제에 비해 AKI 위험을 줄일 수 있음을 시사하지만, 고위험 ICU 환자군을 대상으로 한 엄격한 평가는 부족한 실정이다. 또한, 전임상 모델에서의 유효 실라스타틴 용량(100–200 mg/kg/24h)은 승인된 인간 용량(~15–20 mg/kg/24h)을 크게 상회한다. 본 연구는 I/C가 비실라스타틴 카바페넴(NCC)에 비해 신보호 이점을 제공하는지에 대한 지식의 공백을 다룬다.

연구 방법
저자들은 세 개의 대규모 익명화된 ICU 데이터베이스인 MIMIC-III (2001–2008), MIMIC-IV (2009–2019), 그리고 암스테르담 대학 의료 센터(AUMC) 데이터베이스 (2003–2016)를 활용하여 회고적 코호트 연구를 수행하였다.

• 코호트 선정: ICU 체류 기간 중 카바페넴 요법을 받은 환자들을 포함하였다. 치료군은 처음 투여된 카바페넴에 따라 정의되었다: I/C 그룹(이미페넴/실라스타틴 또는 이미페넴/실라스타틴/렐레박탐)과 NCC 그룹(메로페넴, 메로페넴/바보박탐, 도리펜 또는 에르타페넴).
• 제외 기준: ICU 이송 전 카바페넴을 투여받은 경우, 약물 시작 후 24시간 이내에 두 종류의 약물을 모두 투여받은 경우, 아나필락시스 탈감작 치료를 받은 경우, 혈청 크레아티닌(sCr) 데이터가 없는 경우, 또는 치료 시작 시 3단계 AKI가 있거나 신대체요법(RRT)을 받고 있는 경우를 제외하였다.
• 통계 분석: 선택 편향을 완화하기 위해 성향 점수 기반의 중첩 가중치(overlap weighting)를 사용하였다. 성향 점수는 연령, 성별, ICU 유형, 기저 sCr, SIRS 점수, 반코마이신 사용, 승압제 사용, 혈액 배양 검사, 치료 시작 시 AKI 단계를 포함한 교란 변수를 사용하여 계산되었다.
• 결과 지표: 일차 결과 지표는 치료 시작 후 168시간 이내의 AKI 발생 또는 진행이었으며, 이는 sCr 수치에 기반한 KDIGO 기준에 따라 정의되었다. 이차 결과 지표는 RRT 개입, 사망, 그리고 복합 결과였다.
• 합성: 세 데이터셋의 결과는 무작위 효과 모델 메타 분석을 사용하여 결합되었다. 기저 AKI 상태 및 기타 임상적 특성에 따른 층화 분석도 수행되었다.

주요 결과

• 환자 특성: 제외 및 중첩 가중치 적용 후, 총 3,916명의 환자를 분석하였다 (MIMIC-III: 77 I/C / 332 NCC; MIMIC-IV: 88 I/C / 2,727 NCC; AUMC: 480 I/C / 212 NCC). 중첩 가중치는 모든 데이터셋에서 I/C 그룹과 NCC 그룹 간의 기저 특성을 성공적으로 균형 있게 맞추었다.
• 일차 결과 (AKI 발생/진행):
  • MIMIC-III: I/C 치료는 NCC 대비 AKI 발생/진행 위험을 유의하게 낮추었다 (오즈비[OR]: 0.51; 95% CI: 0.30–0.85).
  • MIMIC-IV: 그룹 간 유의한 차이가 관찰되지 않았다 (OR: 1.22; 95% CI: 0.80–1.86).
  • AUMC: 그룹 간 유의한 차이가 관찰되지 않았다 (OR: 1.07; 95% CI: 0.77–1.48).
  • 메타 분석: 세 데이터셋 전체를 통합한 종합 분석 결과, I/C와 NCC 간의 AKI 위험 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (OR: 0.89; 95% CI: 0.54–1.48).
• 이차 결과: 개별 데이터셋 및 전체 메타 분석 모두에서 I/C와 NCC 그룹 간에 RRT 개입, 사망 또는 복합 결과에 관한 유의한 차이가 발견되지 않았다.
• 하위 그룹 분석: 기저 AKI 상태, 연령, 성별 및 임상적 중증도(SIRS, 승압제 사용)에 따른 층화 분석 결과, MIMIC-IV와 AUMC에서는 그룹 간 유사한 결과가 나타났다. MIMIC-III에서는 일부 하위 그룹에서 I/C에 의한 AKI 감소가 나타났으나, 이러한 결과는 다른 데이터셋에서는 일관되지 않았다.

의의 및 주장
저자들은 전임상 동물 데이터 및 일부 기존 관찰 연구와 달리, 이미페넴과 실라스타틴의 조합이 중환자실의 위중한 환자들에게서 다른 카바페넴에 비해 AKI 발생 또는 진행 위험을 감소시키는 것과 차별적인 연관성을 보이지 않는다고 결론지었다.

본 논문은 실라스타틴의 전임상 모델에서의 신보호 효과가 인간의 투여 용량(인간 승인 용량은 전임상 유효 용량보다 5~10배 낮음)의 상당한 차이로 인해 인간 ICU 환경으로 전이되지 않을 수 있다고 상정한다. 또한, 저자들은 오래된 데이터셋인 MIMIC-III(2001–2008)에서 관찰된 긍정적 신호가 MIMIC-IV(2009–2019)나 AUMC에서 나타나지 않은 것이 Surviving Sepsis 가이드라인의 시행 및 개선된 AKI 관리 전략과 같은 시대에 따른 중환자 관리 방식의 변화를 반영하며, 이것이 I/C의 잠재적인 신보호 이점을 가렸을 수 있다고 제안한다.

본 연구는 환자의 특성과 임상 환경이 약물 결과를 결정하는 데 중요하다는 점을 강조하며, I/C가 광범적인 환자군에서 폭넓은 신보호 효과를 입증하지는 못했으나, 더 높은 용량의 실라스타틴(현재 임상 2상 시험 중) 및 다양한 인구 집단을 대상으로 한 전향적 연구가 필요함을 명시한다. 저자들은 본 연구 결과가 일반적인 ICU 환자군에서 AKI 예방을 위해 I/C를 다른 카바페넴보다 우선적으로 사용하는 것을 지지하지 않는다는 점을 강조한다.