Cardiometabolic–Resting-State Functional Connectivity Associations Differ by Age and Menopausal Status in Middle-Aged Females

기술 요약: 중년 여성의 연령 및 폐경 상태에 따른 심혈관계-휴지기 기능적 연결성 연관성 차이

문제 제기
중년기는 인구통계학적 및 수정 가능한 심혈관계 요인이 노년기의 인지 및 뇌 궤적을 형성하는 중요한 시기이다. 혈압, 지질 프로필과 같은 심혈관계 위험 요인이 뇌 건강과 휴지기 기능적 연결성(rsFC)에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으나, 폐경 상태가 이러한 연관성을 조절하는 구체적인 역할에 대해서는 아직 충분히 연구되지 않았다. 기존 문헌은 전폐경(pre-menopause)에서 후폐경(post-menopause)으로의 전환이 난소 호르몬, 지질 프로필 및 혈관 기능의 상당한 변화를 수반함을 시사하지만, 이전 연구들은 폐경 상태가 중년 여성의 심혈관계 위험 요인과 전뇌 rsFC 사이의 다변량 연관성을 어떻게 영향을 미치는지 직접적으로 비교하지 않았다. 본 연구는 폐경 상태가 심혈관계/인구통계학적 변수와 rsFC 사이의 공분산을 어떻게 변화시키는지 조사함으로써 이 간극을 메우고자 한다.

연구 방법론
본 연구는 BHAMM(Brain Health at Midlife and Menopause) 코호트에서 모집된 인지 기능이 저하되지 않은 83명의 중년 여성(40~65세) 데이터를 활용하였다. 참가자들은 혈장 에스트라디올(E2) 및 여포자극호르몬(FSH) 수치로 확인된 STRAW +10 기준에 따라 전폐경($n=42$) 또는 후경폐경($n=41$)으로 분류되었다. 제외 기준에는 현재 폐경 호르몬 요법(MHT) 복용, 호르몬 피임약 사용(후경폐경 여성의 경우), 뇌 구조나 기능에 영향을 미치는 질환이 포함되었다.

• 데이터 수집: 참가자들은 3T Siemens Prisma-FIT 스캐너를 사용하여 10분간의 개방 안구 휴지기 fMRI(rs-fMRI)를 수행하였다. 심혈관계 변수에는 수축기 혈압(SBP), 총 콜레스테롤, 체질량 지수(BMI), 신체 활동 수준이 포함되었다. 인구통계학적 변수에는 연령과 교육 연수가 포함되었다.
• 전처리: fMRI 데이터는 fMRIPrep (v20.2.0) 및 모션 센싱, CompCor, ICA-AROMA 디노이징을 포함하는 맞춤형 파이프라인을 사용하여 처리되었다.
• 연결성 추정: rsFC는 204개 관심 영역(ROI) 접근 방식(Schaefer 2018 아틀라스의 200개 피질 ROI 및 4개 해마 ROI)을 사용하여 204 $\times$ 204 연결성 행렬로 추정되었다.
• 통계 분석: 전체 뇌 rsFC 행렬과 행동 변수(연령, 교육, SBP, 총 콜레스테롤) 사이의 최대 공분산을 포착하는 잠재 변수(LV)를 식별하기 위해 이그룹 행동 부분 최소 제곱(Two-group Behavioral Partial Least Squares, B-PLS) 분석을 사용하였다. 유의미한 그룹 차이를 보이는 변수들이 행동 행렬에 유지되었다. 유의성은 순열 검정(1,000회 순열)을 통해 평가되었고, 신뢰도는 부트스트랩 재표집(500회 부트스트랩)을 통해 평가되었다. 개별 행동 변수의 기여도를 격리하기 위해 축소 블록 B-PLS를 이용한 민감도 분석이 수행되었다.
• 기억력 상관관계: 연구는 식별된 rsFC 패턴이 공간 맥락 일화 기억 과제(정답 출처 및 정답 거부율) 수행을 예측하는지 선형 회귀를 통해 조사하였다.

주요 결과
그룹 비교 결과, 후경폐경 여성은 전폐경 여성에 비해 연령이 높고, 교육 연수가 적으며, SBP와 총 콜레스테롤이 높았다. BMI와 신체 활동은 유의미한 차이를 보이지 않았다.

B-PLS 분석은 두 개의 유의미한 잠재 변수를 식별하였다:

1. 잠재 변수 1 (LV1): 이 패턴은 연령, SBP와 rsFC 사이의 관계에서 폐경 그룹 차이를 포착하였다.

   • 네트워크: 주로 변연계+해마 네트워크, 디폴트 모드 네트워크(DMN), 시각 네트워크가 관여한다.
   • 연관성: 전폐경 여성의 경우, 고령 및 높은 SBP는 변연계+해마 및 시각 네트워크 내의 네트워크 내 연결성 증가와 변연계+해마 및 DMN 간의 네트워크 간 연결성 증가와 관련이 있었다. 반대로, 후경폐경 여성의 경우, 고령은 동일한 패턴에서 연결성 감소와 관련이 있었다. SBP는 후경폐경 여성의 이 패턴과 유의미하게 연관되지 않았다.
   • 동인(Drivers): 민감도 분석 결과, 연령과 SBP가 이 패턴의 주요 기여자임을 나타냈다.

2. 잠재 변수 2 (LV2): 이 패턴은 연령과 독립적으로 총 콜레스테롤과 rsFC 사이의 관계에서 폐경 그룹 차이를 포착하였다.

   • 네트워크: 주로 등측 주의 네트워크(DAN), 체성 운동 네트워크, 시각 네트워크가 관여한다.
   • 연관성: 전폐경 여성의 경우, 높은 총 콜레스테롤은 DAN, 체성 운동, 시각 네트워크의 네트워크 내 연결성 감소 및 DAN을 포함하는 네트워크 간 연결성 감소와 관련이 있었다. 후경폐경 여성의 경우, 높은 총 콜레스테롤은 동일한 패턴에서 연결성 증가와 관련이 있었다.
   • 동인(Drivers): 민감도 분석은 총 콜레스테롤이 이 패턴의 지배적인 기여자이며, 연령이나 SBP의 기여는 미미함을 확인하였다.

기억력 수행: LV1 또는 LV2 뇌 점수는 두 그룹 모두에서 공간 맥락 기억(정답 출처 또는 정답 거부율)을 유의미하게 예측하지 못했다.

의의 및 주장
저자들은 폐경 상태가 중년 여성의 심혈관계-rsFC 연관성의 이질성을 결정짓는 데 있어 연령적 및 생식적 연령이 어떻게 기여하는지를 차별화하는 중요한 맥락을 제공한다고 주장한다. 구체적으로:

• 연령과 폐경의 상호작용: 본 연구는 연령/SBP와 변연계/DMN 연결성 사이의 관계가 전폐경과 후경폐경 여성 사이에서 역전됨을 보여주며, 이는 생식 상태에 의해 조절되는 비선형적 또는 "역 U자형" 연관성을 시사한다.
• 폐경 특이적 지질 효과: 총 콜레스테롤과 DAN 연결성 사이의 연관성은 연령과 독립적으로 폐경 상태에 따라 근본적으로 다르다. 이는 말초 총 콜레스테롤이 폐경 전후의 호르몬 및 혈관 맥락에 따른 서로 다른 생물학적 상태(전신 지질-혈관 환경)를 지표할 수 있음을 시사한다.
• 혈관-대사 맥락: 이러한 결과는 BOLD 기반 기능적 연결성이 폐경에 따른 내분비 노화에 의해 변화하는 신경혈관 결합 및 대사 생리학에 의해 형성된다는 견해를 뒷받침한다. 따라서 심혈관계 요인은 폐경 상태에 따라 rsFC 패턴과 다르게 연관될 수 있다.

본 논문은 이러한 결과가 중년의 뇌 건강을 연구할 때 폐경 상태를 고려해야 할 필요성을 강조한다고 결론짓는다. 이는 폐경 상태가 심혈관계 위험 요인이 뇌 네트워크 조직에 미치는 영향의 변동성을 설명할 수 있기 때문이다. 저자들은 이러한 패턴이 횡단적 표본에서 동시적 기억 수행과 연결되지는 않았으나, 이러한 rsFC 패턴이 향후 인지 저하를 예측하는지 확인하기 위해서는 종단적 추적이 필요하다고 언급하였다.