Divergent fasting lactate responses are associated with serum multi-omics remodelling after 14-week high-intensity interval training in type 2 diabetes

기술 요약: 제2형 당뇨병 환자의 HIIT 후 발현되는 상이한 공복 젖산 반응 및 혈청 멀티오믹스 리모델링

문제 제기
제2형 당뇨병(T2DM)은 불량한 포도당 조절, 인슐린 저항성 및 변화된 기질 대사로 특징지어집니다. 운동 훈련은 혈당 조절과 심폐 체력을 개선하는 핵심적인 관리 방안이지만, 개인별 대사 적응은 이질적입니다. 기존 문헌은 젖산을 단순한 대사 노폐물이 아니라, 당분해 흐름(glycolytic flux), 미토콘드리아 산화 및 산화-환원 균형을 연결하는 탄소 셔틀이자 신호 전달 대사물로 인식하고 있습니다. 그러나 공복 젖산 반응이 만성 운동에 대해 일정한지, 서로 다른 젖산 반응 표현형이 존재하는지, 그리고 이러한 표현형이 더 광범위한 혈청 대사체 및 단백질체 리모델링과 어떻게 연관되는지에 대해서는 여전히 공백이 존재합니다. 또한, 약물(예: 메트포르민)의 영향을 받았을 가능성이 있는 비당뇨병 대조군과 T2DM 환자 간의 기초 공복 젖산 차이를 규명하여 운동 유도 적응을 맥락화할 필요가 있습니다.

방법론
본 연구는 두 가지 코호트를 포함하는 종단적 설계를 채택하였습니다:

1. 독립적 기초 검증 코호트: 기초 공복 젖산 수치와 혈청 대사체 프로필을 확립하기 위해 120명의 T2DM 환자와 232명의 비T2DM 대조군을 비교한 횡단적 연구.
2. 운동 중재 코호트: 40명의 T2DM 환자(및 13명의 비운동 대조군)를 대상으로 한 14주간의 감독된 로잉 기반 고강도 인터벌 훈련(HIIT) 프로그램. 참가자들은 기초 시점(0주), 7주차, 14주차에 평가를 받았습니다.

주요 절차:

• 운동 프로토콜: 최대 부하(40% 저강도 vs 90% 고강도 인터벌)에 따라 처방된 감독된 로잉 에르고미터 세션(주 3회)을 수행하였으며, 17주에서 814주로 진행되었습니다.
• 표현형 분류: 참가자들은 0주부터 14주까지의 공복 젖산 변화량($\Delta$Lactate)에 따라 세 그룹으로 분류되었습니다: 젖산 감소군(LD), 젖산 유지군(LM), 젖산 증가군(LI).
• 멀티오믹스 프로파일링:
  • 대사체학: LC-MS를 이용한 비표적 혈청 대사체학(극성 대사물 및 지질)을 사용하였으며, 기초 코호트와 종단 코호트에 서로 다른 워크플로우를 적용했습니다.
  • 단백질체학: 데이터 독립적 획득(DIA) 질량 분석법을 통한 혈청 단백질체학.
• 임상 지표: 공복 포도당, 인슐린, HbA1c, HOMA-IR, 연속 혈당 모니터링(CGM) 프로필, $VO_{2peak}$, 체성분(DXA).
• 통계 분석: 종단 데이터를 위한 혼합 효과 모델, Spearman 상관관계, 그리고 젖산 반응과 관련된 분자적 특징을 식별하기 위해 기초 젖산, 연령, 성별, BMI 및 약물군을 조정한 회귀 모델을 사용했습니다. 탐색적 네트워크 분석을 통해 임상, 대사체 및 단백질체 데이터를 통합했습니다.

주요 결과

• 기초 차이: T2DM 환자는 비T2DM 대조군(1.06 mmol/L)에 비해 유의하게 높은 공복 젖산(1.72 mmol/L)을 보였으며, 이는 불량한 포도당-인슐린 항상성과 함께 나타났습니다. 탐색적 대사체학에서는 이소모렐릭산(isomorellic acid)의 상승, 브레인에스테로사이드 C(brainesteroside C)의 감소 등이 관찰되었으나, 기초 코호트에서 전역 FDR 보정을 통과한 특징은 없었습니다.
• 이질적인 젖산 반응: 14주간의 HIIT 중재는 서로 다른 공복 젖산 궤적을 유도했습니다:
  • LD 그룹: 유의한 감소 ($-1.08 \pm 1.20$ mmol/L).
  • LM 그룹: 최소한의 변화 ($+0.09 \pm 0.21$ mmol/L).
  • LI 그룹: 유의한 증가 ($+1.15 \pm 0.60$ mmol/L).
  • 기초 젖산은 이후의 변화량과 역상관 관계를 보였습니다 ($\rho = -0.63$).
• 임상적 디커플링(Decoupling): 모든 운동 그룹에서 개선된 혈당 조절(HbA1c, CGM 지표)과 $VO_{2peak}$가 나타났으나, LI 그룹은 LD 및 LM 그룹에 비해 공복 인슐린, HOMA-IR 및 중성지방에서 부정적인 경향을 보였습니다. 이는 젖산 반응이 전통적인 혈당 개선과는 구별되는 대사적 차원을 포착함을 시사합니다.
• 대사체 서명: 상이한 젖산 반응은 특정 혈청 대사체 리모델링과 연관되었습니다. 가장 강력한 조정된 후보는 PI(17:0/14:1(9Z))(포스파티딜이노시톨)였습니다. 기타 주요 특징으로는 포스파티드산(PG), 포스파티딜콜린(PC), 유비퀴논 Q1 및 아실카르니틴이 포함되었습니다. 이러한 발견은 인지질/스핑고리피드 경로, 지방산 처리 및 산화-환원 대사의 리모델링을 가리킵니다.
• 단백질체 서명: 혈청 단백질체학은 지질/아디포카인 신호 전달(예: ANGPTL8, CIDEB), 면역/보체 활성(예: FCN2), 세포 외 리모델링(예: NOTUM), 세포 스트레스/RNA 조절(예: DRG1)과의 연관성을 강조했습니다.
• 통합 네트워크: 젖산 중심 네트워크는 기초 젖산을 인슐린 저항성(HOMA-IR)과 연결하였고, 중재 후에는 중성지방 및 연령과 연결하였습니다. 반응 층(response layer)은 젖산 변화를 글리세로포스포리피드 리모델링, 스핑고리피드 신호 전달, 그리고 전신 면역/지질 리모델링과 연결했습니다.

의의 및 주장
본 논문은 공복 젖산 반응이 전통적인 혈당 지표로는 완전히 포착되지 않는, T2DM에서의 이질적인 대사 적응 표현형 역할을 한다고 주장합니다. 구체적으로:

1. 구별된 대사 축: 공복 젖산 반응은 공복 포도당 변화와 구별되는 독자적인 임상 축을 나타내며, 포도당 조절이 균일하게 개선되는 상황에서도 대사적 이질성을 드러냅니다.
2. 위험 계층화: 운동을 통한 체력 및 혈당 개선에도 불구하고, "젖산 증가" 표현형은 부정적인 인슐린 및 중성지방 반응과 관련이 있으며, 이는 잔여 심혈관계 대사 위험 또는 기질 처리 스트레스의 잠재적 지표임을 시사합니다.
3. 멀티오믹스 맥락: 본 연구는 상이한 젖산 반응이 고립된 젖산 농도의 변화가 아니라, 지질 처리(인지질, 스핑고리피드, 아실카르니틴), 산화-환원 균형 및 면역/세포 외 신호 전달을 포함하는 전신 리모델링에 의해 뒷받침된다는 탐색적 증거를 제공합니다.
4. 정밀 의료 잠재력: 저자들은 공복 젖산이 운동에 대해 부정적인 인슐린 및 지질 반응을 보이는 T2DM 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있으며, 정밀 운동 의학 전략을 정교화하기 위해 더 큰 코호트에서의 표적 검증이 필요하다고 제안합니다.

저자들은 대사체 및 단백질체 결과가 탐색적이며 가설 생성 단계임을 명시하며, 표본 크기의 제한, 조직 수준(근육/간)의 검증 부재, 동위원소 추적자 플럭스(flux) 정량화의 부재 등의 한계점을 언급했습니다. 저자들은 인과적 매개나 검증된 바이오마커 패널을 주장하는 것이 아니라, 젖산 역동성과 더 넓은 대사 및 단백질체 리모델링을 연결하는 시스템 수준의 요약을 제시하고 있습니다.