Serum uric acid and incident sepsis risk: sex-specific nonlinear associations modified by kidney function in the UK Biobank

기술 요약: UK Biobank 내 혈청 요산 수치와 발생성 패혈증 위험

문제 제기
패혈증은 여전히 전 세계적인 이환율과 사망률의 주요 원인이며, 생존자들은 종종 장기적인 신체적 및 인지적 후유증을 겪는다. 질병 발생 전 측정된 순환 바이오마커는 위험 계층화에 도움이 될 수 있으나, 기저 혈청 요산(SUA)이 발생성 패혈증의 예측 인자로서 갖는 역할은 여전히 불분명하다. SUA는 생물학적으로 상반된 효과를 나타낸다. 즉, 생리적 농도에서는 항산화제로 작용하지만, 농도가 높아지면 염증과 내피 기능 장애를 촉진한다. 기존 문헌은 주로 패혈증 발생 후에 측정된 SUA에 초점을 맞추고 있는데, 이는 기저 상태의 취약성이 아닌 급성 병태생리학적 변화를 반영하는 것이다. 또한, 퓨린 대사 및 신장의 요산 처리 과정에서의 성별 차이와 기저 신장 기능(eGFR)의 조절 역할이 발생 전 패혈증 위험 맥락에서 체계적으로 평가되지 않았다.

연구 방법론
본 전향적 코호트 연구는 2006년부터 2010년 사이에 모집된 466,753명의 참가자(40~69세) 데이터를 활용한 UK Biobank 데이터를 분석하였다.

• 노출 변수: 기저 혈청 요산(SUA), µmol/L 단위로 측정 후 mg/dL로 변환.
• 결과 변수: ICD-10 코드를 사용하여 입원 기록, 사망 등록, 최초 발생 필드를 통해 식별된 발생성 패혈증. 추적 관찰 기간은 평균 13.5년임.
• 통계적 접근:
  • 성별 층화 분석: 성별에 따른 SUA 분포의 차이를 인식하여 남성과 여성에 대해 별도로 분석을 수행함.
  • 비선형성 평가: 제한적 삼차 스플라인 Cox 모델(Restricted cubic spline Cox models)을 사용하여 용량-반응 관계를 특징짓고 변곡점을 식별함.
  • 임계값 분석: 두 부분 piecewise Cox 회귀 모델을 적합시켜 식별된 변곡점 미만 및 상단의 위험비를 추정함.
  • 상호작용 테스트: 우도비 검정(likelihood ratio tests)을 사용하여 성별, SUA, eGFR 간의 3원 상호작용을 테스트함. 하위 그룹 분석에서는 연령, BMI, 고혈리, 당뇨병 및 심혈관 질환에 의한 효과 수정을 조사함.
  • 보정: 인구통계학적, 사회경제적, 생활 방식 및 임상적 공변량(당뇨병, 고혈압, 심혈관 질환, eGFR 포함)을 보정함.
  • 강건성: 완전 사례 분석(complete-case analysis), 특정 동반 질환(예: 통풍, 중증 간 질환) 보유자 제외, 경쟁 위험 모델을 포함한 광범 l한 민감도 분석을 수행함.
• 주요 결과
• 전체 연관성: 성별과 SUA 사이의 유의미한 상호작용이 관찰됨 ($P < 0.001$). 양 성별 모두 비선형적 연관성을 보였으나, 패턴은 성별과 신장 기능에 따라 달랐음.
• 남성: SUA는 패혈증 발생과 U자형 연관성을 보임.
  • 변곡점: 5.69 mg/dL.
  • 5.69 mg/dL 미만: SUA가 1 mg/dL 증가할 때마다 패혈증 위험이 감소함 (HR 0.85; 95% CI, 0.81–0.89).
  • 5.69 mg/dL 초과: SUA가 1 mg/dL 증가할 때마다 패혈증 위험이 증가함 (HR 1.05; 95% CI, 1.02–1.08).
  • Sextile 분석: 참조 그룹(Q4)과 비교했을 때, 가장 낮은(Q1) 및 가장 높은(Q6) SUA sextile에 속하는 남성은 유의미하게 높은 위험을 보임 (각각 HR 1.26 및 1.15).
• 여성: 연관성은 기저 eGFR에 의해 수정됨.
  • eGFR < 90 mL/min/1.73 m²: 남성과 유사하게 U자형 패턴이 관찰되었으며, 변곡점은 4.47 mg/dL임.
  • eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m²: U자형 패턴이 나타나지 않았으며, 높은 SUA 농도(4.47 mg/dL 초과)에서 주로 위험이 증가했으나 낮은 SUA는 위험 증가와 유의미한 연관성이 없었음.
  • Sextile 분석: 전체 여성 코호트에서 가장 낮은(Q1) 및 가장 높은(Q6) sextile은 참조 그룹(Q3)에 비해 높은 위험을 보임.
• 임상 프로필: (양 성별 모두) 가장 낮은 SUA sextile에 속하는 참가자들은 낮은 BMI, 낮은 헤모글로빈, 높은 eGFR을 보임. 가장 높은 sextile에 속하는 이들은 높은 BMI, 낮은 eGFR, 높은 염증 지표(CRP, 호중구)를 보임.

핵심 기여

1. 기저 위험 예측: 본 연구는 SUA의 초점을 급성 패혈증에서의 예후 마커에서 발생성 패혈증의 예측 인자로 전환하여, 기저 수준이 향후 취약성과 관련이 있음을 입증함.
2. 성별 특이적 비선형성: 본 연구는 SUA와 패혈증의 관계가 선형이 아니라 비선형적임을 확립하였으며, 남성과 신장 기능이 저하된 여성에게는 U자형을, 신장 기능이 보존된 여성에게는 주로 양의 선형 관계를 보임을 밝힘.
3. 신장 기능의 조절 역할: 본 연구는 eGFR을 여성에서의 핵심 효과 수정 인자로 식별하였으며, 이는 요산의 항산화 효과와 염증 촉진 효과 사이의 균형이 신장 기능에 달려 있음을 시사함.
4. 임계값 식별: 본 연구는 성별 및 신장 기능에 따른 구체적인 변곡점(남성 5.69 mg/dL, 신장 기능 저하 여성 4.47 mg/dL)을 제공하여, 패혈증 위험에 대한 보호적 효과와 유해한 효과 사이의 전환점을 명시함.

의의 및 주장
저자들은 기저 SUA가 비선형적이고 성별 특이적이며 신장 기능에 의존하는 방식으로 발생성 패혈증과 연관되어 있다고 주장한다. 저자들은 낮은 SUA 농도는 항산화 능력의 감소를, 높은 SUA 농도는 산화 스트레스, 내피 기능 장애 및 선천 면역 활성화를 반영할 가능성이 높다고 보며, 두 극단 모두가 위험을 높일 수 있다고 상정한다.

본 연구는 결론적으로, 저렴하고 일상적으로 측정되는 바이오마커인 SUA가 특히 농도의 양 극단에 있는 개인들을 식별하여 패혈증 위험을 파악하는 데 도움이 될 수 있다고 밝힌다. 그러나 저자들은 본 연구가 관찰 연구로서 인과관계를 확립할 수 없다는 점을 인정하며 신중한 태도를 유지한다. 또한 잔류 혼란 변수(예: 식단, 약물), 단일 기저 SUA 측정, 그리고 UK Biobank 코호트의 일반화 가능성(주로 백인이며 일반 인구보다 건강한 집단임)에 관한 한계를 언급한다. 이러한 결과는 다양한 인구 집단에서 이러한 패턴을 확인하고, SUA를 성별 및 신장 기능별 위험 프로파일에 포함하는 것이 기존의 임상적 요인들을 넘어 패혈증 예측 능력을 개선할 수 있는지 평가하기 위한 추가 연구의 필요성을 시사한다.