Novel Plasma Proteins Associated With Alzheimer’s Disease Risk in APOE ε4 Carriers and Non-carriers

당신의 몸이 거대하고 북적이는 도시라고 상상해 보세요. 이 도시 안에는 단백질이라고 불리는 수십억 개의 아주 작은 일꾼들이 끊임없이 심부름을 하고, 도로를 고치고, 모든 것이 원활하게 돌아가도록 메시지를 보내고 있습니다. 때때로 도시가 노후화되거나 무너지기 시작할 때, 이 일꾼들은 혈액 속에 흔적을 남깁니다. 마치 길거리에 버려진 쓰레기처럼, 무언가 잘못되었다는 것을 알려주는 단서들을 남기는 것이죠. 과학자들은 기억력과 사고력을 서서히 침식시키는 질환인 알츠하이머병을 이해하기 위해 이 단서들을 읽어내려고 노력해 왔습니다. 오랫동안 연구자들은 모두에게 적용되는 단 하나의 단서 세트, 즉 보편적인 "경고 표지판"이 존재한다고 생각했습니다. 하지만 우리는 어떤 사람들이 APOE ε4 유전자라는 특정한 유전적 "설계도"를 가지고 있다는 것도 알고 있습니다. 이 유전자는 마치 무거운 배낭처럼 작용하여 도시를 훨씬 더 취약하게 만듭니다. 과학자들이 던져온 핵심적인 질문은 이것입니다. 이 유전적 설계도가 우리가 찾아야 할 "단서" 자체를 바꾸어 놓는가? 즉, 그 무거운 배낭을 메고 있는 사람의 경고 신호는 그렇지 않은 사람의 경고 신호와 다른가 하는 점입니다.

이 논문은 마치 탐정 팀이 도시 전체를 한꺼번에 조사하는 것을 멈추고, 대신 그 무거운 유전적 배낭을 가진 사람들에 따라 조사를 서로 다른 구역(동네)으로 나누기로 결정한 것과 같습니다. 그들은 영국 바이오뱅크(UK Biobank)에서 추출한 60세 이상의 18,000명 이상의 방대한 데이터를 조사했습니다. 그들은 초강력 현미경(Olink 프로테오믹스라고 불리는)을 사용하여 혈액 속 수천 개의 단백질을 스캔했고, 거의 13년 동안 누가 알츠하이머병에 걸리는지를 추적했습니다. 연구진은 기존의 "일률적인(one-size-fits-all)" 접근 방식이 많은 이야기를 놓치고 있었다는 사실을 발견했습니다. 그들은 유전자에 따라 단서가 되는 단백질이 완전히 달라진다는 것을 발견했습니다. 예를 들어, 어떤 단백질은 위험 유전자를 가지고 있지 않은 사람들에게서만 "위험"을 외치는 반면, 다른 단백질은 유전자를 가진 사람들에게서만 나타납니다. 실제로 그들은 특정 유전 그룹 속에 숨어 있어서 이전에는 발견되지 않았던 94개의 새로운 단백질 단서를 찾아냈습니다. 이 연구는 알츠하이머병이 단순히 하나의 규칙을 가진 하나의 질병이 아니라, 겉으로는 비슷해 보이지만 DNA에 따라 서로 다른 생물학적 엔진으로 구동되는 몇 가지 다른 질병일 수 있음을 시사합니다.

탐정 작업: 도시를 구역(동네)으로 나누기

연구자들은 18,212명의 방대한 데이터셋에서 시작했습니다. 그들은 APOE ε4 유전자를 보유하는 것이 매우 큰 위험 요소라는 것을 알고 있었습니다. 이 집단에서 이 유전자를 하나 가진 사람은 없는 사람보다 알츠하이머 발병 확률이 약 8배 높았습니다. 만약 두 개를 가진 사람(동형접합자)이라면, 그 위험은 거의 18배까지 치솟았습니다! 또한 그들은 수백 개의 미세한 유전적 자극을 합산하여 누군가가 일반적으로 높은 위험 배경을 가졌는지 낮은지를 보는 "다유전자 위험 점수(PRS)"도 살펴보았습니다.

그들은 단순히 모든 사람을 섞어 놓고 "알츠하이머 환자들에게서 어떤 단백질이 높게 나타나는가?"라고 묻는 대신, 집단을 다음과 같이 서로 다른 구역으로 나누었습니다:

1. 비보유자 구역: 위험한 APOE 유전자가 없는 사람들.
2. 보유자 구역: 위험한 유전자를 하나 또는 두 개 가진 사람들.
3. PRS 그룹: 낮은, 중간, 또는 높은 유전적 위험 점수를 가진 사람들.

거대한 발견: 사람마다 다른 단서들

탐정들이 전체 집단을 함께 조사했을 때, 알츠하이머와 명확하게 연결된 8개의 단백질을 발견했습니다. 여기에는 GFAP와 APOE 자체 같은 유명한 이름들이 포함되었습니다. 하지만 그들이 특정 구역을 자세히 들여다보았을 때, 이야기는 훨씬 더 흥ًا 흥미로워졌습니다.

비보유자 구역에서는:
그들은 알츠하이머 위험과 연결된 85개의 단백질을 발견했습니다. 이 중 대부분(79개)은 이 맥락에서 이전에 아무도 본 적 없는 완전히 새로운 발견이었습니다. MET라고 불리는 한 단백질은 방패와 같았습니다. 이 단백질이 많을수록 질병 위험이 크게 낮아졌습니다. 반면 FLT1라는 단백질은 붉은 깃발과 같았습니다. 이 단백질이 많을수록 질병 위험이 훨씬 높아졌습니다.

보유자 구역에서는:
규칙이 완전히 바뀌었습니다. 여기서는 오직 10개의 단백질만이 유의미하게 두드러졌습니다. 이 중 일부는 전체 집단에서 보였던 것과 같았지만, 다른 것들은 이 구역에만 고유한 것이었습니다. 예를 들어, NCAM1과 KITLG 같은 단백질은 보유자들에게는 강력한 경고 신호였지만, 비보유자들에게는 별로 중요해 보이지 않았습니다.

"반대 방향"의 놀라움:
가장 충격적인 부분은 당신이 누구냐에 따라 정반대로 작용하는 단백질을 발견한 것이었습니다. PTGR1이라는 단백질을 예로 들어보겠습니다. 위험 유전자가 없는 사람들에게는 PTGR1 수치가 높은 것이 알츠하이머의 경고 신호였습니다. 하지만 위험 유전자를 가진 사람들에게는 PTGR1 수치가 높은 것이 오히려 보호 효과가 있었습니다! 이것이 왜 과학자들이 이 단서를 놓쳤는지를 설명해 줍니다. 두 집단을 섞어버리면, 긍정적인 신호와 부정적인 신호가 서로 상쇄되어 마치 그 단백질이 전혀 중요하지 않은 것처럼 보이게 만들기 때문입니다. 이는 마치 방 안의 절반은 "예!"라고 외치고 나머지 절반은 "아니오!"라고 외치는 상황에서 속삭임을 들으려는 것과 같습니다. 그러면 당신은 그저 소음만을 듣게 될 뿐입니다.

다유전자 위험 점수(PRS) 구역:
그들이 전체적인 유전적 위험 점수(낮음, 중간, 높음)에 따라 사람들을 나누었을 때, 훨씬 더 많은 고유한 단서들을 발견했습니다. "저위험" 그룹에서는 C1QL2와 같이 질병을 예방하는 듯한 단백질을 발견했습니다. "고위험" 그룹에서는 CBX2와 PRR5 같은 새로운 경고 신호들이 나타났습니다. 이는 사람들이 커다란 APOE ε4 배낭을 메고 있지 않더라도, 그들의 다른 미세한 유전적 차이들이 질병에 대한 신체 반응을 형성한다는 것을 시사합니다.

단서 뒤에 숨겨진 "이유"

연구자들은 또한 다음과 같은 질문을 던졌습니다: 이 단백질들이 왜 APOE 유전자가 알츠하이머를 유발하는지를 설명해 주는가? 그들은 "매개 분석(mediation analysis)"이라는 특별한 테스트를 실행했습니다. 그들은 APOE 자체, MENT, 그리고 GFAP라는 세 가지 단백질이 메신저 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 이들은 APOE 유전자로 인한 위험의 약 35%가 APOE 단백질 자체를 통해, 약 25%는 MENT를 통해, 그리고 약 11%는 GFAP를 통해 전달된다는 것을 시사했습니다. 이는 이 단백질들이 유전자에서 질병으로 이어지는 실제 사건의 사슬 속에 포함되어 있음을 의미합니다.

미래를 위한 의미

이 연구는 우리가 모든 사람에게 적용되는 단 하나의 혈액 마커를 찾아서는 안 된다는 결론을 내립니다. 만약 우리가 최선의 조기 경고를 찾거나 새로운 치료법을 개발하고 싶다면, 먼저 환자의 유전적 배경을 알아야 합니다. 어떤 사람에게는 훌륭한 알람 시계가 될 수 있는 단백질이 다른 사람에게는 침묵할 수도 있습니다.

저자들은 자신들이 이러한 패턴을 발견했지만, 이것이 확실한지 확인하기 위해 다른 집단에서도 다시 테스트되어야 한다고 주의를 기울였습니다. 또한 이 연구가 뇌의 아밀로이드나 타우 단백질을 직접 관찰하는 방식(연구의 골드 스탠다드)이 아니라 임상적 진단(의사가 "이 환자는 알츠하이머입니다"라고 진단하는 것)에 기반했다는 점도 언급했습니다. 그러나 연구 집단의 규모가 매우 크고 단백질 스캔의 깊이가 깊기 때문에, 그들은 이러한 유전적 차이가 실재한다는 것에 강한 확신을 가지고 있습니다.

요약하자면, 이 논문은 알츠하이머가 "변신의 귀재"라는 사실을 말해줍니다. 알츠하이머는 당신의 유전자에 따라 서로 다른 가면을 씁니다. 이러한 서로 다른 가면을 인식하는 법을 배움으로써, 과학자들은 언젠가 질병에 대한 훨씬 더 정확한 지도를 만들고, 이를 통해 질병을 조기에 포착하며, 언젠가는 이를 멈출 수 있는 더 나은 방법을 찾아내기를 희망하고 있습니다.