Natural history model of prostate cancer using PSA testing data

기술 요약: PSA 검사 데이터를 이용한 전립선암의 자연사 모델

문제 제기
스웨덴을 비롯한 여러 국가의 전립선암 선별 검사는 조직적인 방식이 아닌 "기회적(opportunistic)" 방식으로 이루어지며, 이로 인해 불규칙한 검사 간격, 바이오마커 기반의 생검 결정, 일관되지 않은 임상 추적 관찰 등 복잡한 관찰 데이터가 대량으로 생성됩니다. Zelen, Day, Walter 등의 기존 자연사 모델은 정해진 일정에 따른 조직적인 선별 검사 프로그램이나 특정 바이오마커 데이터셋(예: 저장된 혈청)을 대상으로 설계되었으므로, 일상적인 진료에서 나타나는 불규칙하고 바이오마커 의존적인 검사 패턴을 반영하지 못합니다. 결과적으로, 생검 확률을 PSA 수치의 함수로 명시적으로 고려하면서 기회적 PSA 검사 데이터로부터 질병 발생, 전임상 체류 시간(preclinical sojourn time), 바이오마커 궤적을 공동으로 추정할 수 있는 계산 효율적인 모델이 부족한 실정입니다.

방법론
저자들은 전립선암의 자연사를 재구성하기 위해 3단계 세미-마르코프(semi-Markov) 프레임워크에 기반한 공동 선별 모델을 개발했습니다. 질병 상태는 다음과 같이 정의됩니다:

1. 상태 X (건강): 탐지 가능한 암이 없는 상태.
2. 상태 Y (전임상): 무증상이지만 선별 검사로 탐지 가능한 암 상태.
3. 상태 Z (임상적 암): 증상 또는 선별 검사 탐지를 통해 발견된 암 상태.

주요 모델 구성 요소:

• 우도 구성(Likelihood Construction): 모델은 검사 연령, PSA 값, 생검 지표의 여과(filtration)로 정의된 개인별 검사 이력을 바탕으로 우도 함수를 구축합니다. 이는 세 가지 종결 사건, 즉 우측 절단(진단 없음), 선별 검사 탐지 암(양성 생검), 증상 발현 진단을 고려합니다.
• 바이오마커 역학: PSA 궤적은 관찰되지 않은 질병 발생 시점($u$)에서의 로그-선형 기울기 변화(log-linear change-of-slope)로 모델링됩니다. 모델은 발생 전후의 서로 다른 성장률을 허용합니다.
• 생검 확률: 이전 모델들의 중요한 확장으로서, 로지스틱 회귀를 통해 모델링된 바이오마마커 의존적 생검 수행 확률 $P(Bx | y)$를 명시적으로 포함합니다. 이는 높은 PSA 수치가 생검을 유발하는 기회적 검사의 선택 편향을 해결합니다.
• 질병 발생 및 체류 시간: 질병 발생 시점은 파라메트릭 분포(Beard-Makeham, Moolgavkar–Venson–Knudson 또는 Weibull)를 사용하여 모델링하며, 체류 시간(전임상 기간)은 지수 분포 또는 Weibull 분포를 사용하여 모델링합니다.
• 구현: 모델은 C++로 구현되었으며 Rcpp를 통해 R과 인터페이스되었습니다. 관찰되지 않은 발생 시점에 대한 수치 적분은 15-포인트 Gauss-Kronrod quadrature를 사용하였고, 기울기(gradient)는 adjoint algorithmic differentiation을 통해 분석적으로 구하였습니다. 구현체는 screening이라는 이름의 R 패키지로 제공됩니다.

시뮬레이션 연구
모델 검증을 위해 저자들은 정기적인 연간/4년 주기 선별 검사와 스톡홀름의 기회적 검사 패턴을 모사한 시나리오를 포함하여 ADEMP 가이드라인을 따르는 9가지 시나리오에 대해 시뮬레이션 연구를 수행했습니다.

• 결과: 모델은 올바르게 지정된 조건 하에서 질병 발생, 체류 시간 및 바이오마커 궤적에 대한 파라미터를 성공적으로 회복했습니다.
• 과제: 연구 결과, 선별 검사 탐지 사례가 적은 기회적 검사(시나리오 9) 하에서는 Weibull 체류 분포를 추정하는 데 어려움이 있었으며, 이는 작은 표본 크기에서 낮은 수렴율과 편향된 형상 파라미터(shape parameters)로 이어졌습니다. Beard-Makeham 발생 모델은 파라미터 간 상관관계가 나타났으나, 유도된 위험 함수(hazard curves)와 생존 함수를 정확하게 회복했습니다.
• 데이터 요구사항: 기회적 검사 시나리오는 정기적 검사 일정과 비교할 만한 추정 정확도를 달anim하기 위해 훨씬 더 큰 표본 크기(최대 50,000명)를 필요로 했습니다.

스톡홀름 데이터에 대한 적용
모델은 2006년부터 2021년까지 추적 조사된 1,932,279명의 1922년 이후 출생 남성을 포함하는 스톡홀름 전립선암 진단 레지스트리(STHLM0)에 적용되었습니다.

• 데이터 처리: 연속적인 PSA 테스트와 생검을 그룹화하기 위해 120일 윈도우를 사용하여 검사 에피소드를 정의하였으며, 이를 통해 진단적 작업(diagnostic workups)과 일상적인 재검사를 구분하였습니다.
• 파라미터 추정치:
  • 발생(Onset): 생검으로 탐지 가능한 전임상 전립선암의 중앙 발생 연령은 79.2세로 추정되었습니다. 발생 위험(onset hazard)은 45세부터 급격히 상승하지만, 고연령에서는 0.0349의 점근값에서 평탄해집니다.
  • 체류 시간(Sojourn Time): 중앙 전임상 체류 시간은 33.2년으로 추정되었습니다.
  • PSA 역학: PSA 성장은 발생 전에는 느렸으며(배가 시간 26.8년), 발생 후에는 현저히 가속화되었습니다(배가 시간 4.9년).
  • 생검율: 모델은 생검 확률이 PSA 수치에 강력하게 의존함을 확인했습니다. 전체 코호트(Table 2)에서 PSA ≥10 ng/mL일 때의 생검율은 16.75%였으나, 정의된 검사 에피소드 내(Table 3)에서는 PSA ≥10 ng/mL일 때의 생검율이 19.4%였습니다.

주요 기여 및 의의
본 논문은 일상적인 기회적 선별 검사 데이터로부터 자연사와 바이오마커 궤적을 공동으로 모델링하는 계산 효율적인 프레임워크를 제공한다고 주장합니다. 주요 기여는 다음과 같습니다:

1. 방법론적 확장: 이전 모델들이 수용할 수 없었던 불규칙하고 바이오마커에 의해 유도되는 검사 및 생검 확률을 처리할 수 있도록 세미-마르코프 선별 모델을 적응시켰습니다.
2. 인구 수준의 추정치: 조직적인 선별 검사가 없는 대규모 인구 집단으로부터 질병 발생, 전임상 기간 및 PSA 역학에 대한 견고한 추정치를 생성했습니다.
3. 정책적 관련성: 연구 결과는 전임상 전립선암의 느린 진행과 긴 전임상 기간을 뒷받침하며, 이는 기회적 검사 환경에서 과잉 진단의 가능성을 시사합니다. 이러한 추정치는 대안적인 선별 검사 정책을 평가하는 마이크로 시뮬레이션 연구의 입력값으로 활용될 수 있습니다.
4. 한계 및 향후 과제: 저자들은 현재 모델이 사망과 이주를 경쟁 위험(competing risks)이 아닌 독립적인 절단(independent censoring)으로 취급하며, PSA 궤적에 고정 효과(fixed effects)를 사용한다는 점을 언급했습니다. 또한 Weibull 체류 분포를 기회적 데이터에서 식별하기 어려웠음을 인정하며, 향후 연구에서 개인 간 이질성과 사망 상호작용을 더 잘 포착하기 위해 무작위 효과(random effects)와 경쟁 위험을 통합하는 것을 목표로 한다고 밝혔습니다.

연구는 기회적 검사가 데이터의 희소성과 불규칙성으로 인해 상당한 통계적 어려움을 초래하지만, 제안된 모델이 전립선암의 자연사를 성공적으로 재구성하여 질병의 느린 진행과 조직적인 선별 검사 프로토콜이 없는 상황에서 PSA 기반 탐지의 한계를 확인시켜 주었다고 결론지었습니다.