APOSM: Pairwise preference learning improves generative small-molecule design
이 논문은 절대적인 점수가 아닌 분자 간의 쌍별 비교를 통해 그래프 신경망 대리 모델을 학습시킴으로써, 노이즈가 많은 스크리닝 환경에서 표적 달성도와 샘플링 효율성을 크게 향상시키는 능동 학습 프레임워크인 APOSM을 소개한다.
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새로운 약물을 발견하기 위한 경쟁 속에서, 과학자들은 거의 불가능해 보이는 규모의 문제에 직면해 있습니다. 가능한 작은 분자들—약물이 될 수 있는 아주 작은 화학적 구조들—의 세계는 너무나 방대하여, 그 후보군이 은하계의 별들보다 더 많을 정도입니다. 아무리 자금 지원을 많이 받더라도 모든 분자를 직접 합성하고 테스트하는 것은 불가능합니다. 대신, 연구자들은 컴퓨터 모델을 필터로 활용하여, 실제 실험실에서 테스트할 가치가 있는 소수의 분자가 무엇인지 예측해야 합니다. 수십 년 동안 이러한 컴퓨터 모델들은 각 분자에 대해 질병에 얼마나 잘 작용할지를 추정하는 구체적인 점수를 부여하려고 시도해 왔습니다. 그러나 이러한 예측은 데이터가 부족하거나 노이즈가 많은 상황에서 종종 실수를 범하며, 서류상으로는 좋아 보이지만 시험관 안에서는 실패하는 화합물에 자원을 낭비하게 만듭니다. 핵심 과제는 지도가 불완전한 상황에서도 신뢰할 수 있는 신호를 통해 이 화학적 황야를 탐색하도록 안내하는 방법을 찾는 것이었습니다.
코펜하겐 대학교의 연구진은 이 공간을 항해하는 다른 방법을 제안하며, 정확한 점수를 추측하는 것에서 단순한 비교를 하는 것으로 초점을 전환했습니다. 그들의 새로운 방법인 APOSM은 더 나은 약물을 찾는 과정을 특정 목표 숫자를 맞추는 게임이 아니라, 일련의 일대일 맞대결로 취급합니다. 컴퓨터에게 단일 분자의 정확한 활성도를 예측하라고 요구하는 대신, 이 시스템은 더 단순한 질문을 던집니다. 두 후보가 주어졌을 때, 어느 쪽이 더 나을 것 같은가? 이 접근 방식은 아이템의 순위를 매겨본 경험이 있는 사람에게 익숙한 개념을 복잡한 분자 설계의 세계에 적용한 것입니다. 연구진은 이러한 상대적 선호도를 통해 컴퓨터를 학습시킴으로써, 특히 데이터가 제한적이고 해석하기 어려운 상황에서도 더 신뢰할 수 있는 가이드를 구축할 수 있음을 발견했습니다.
연구진은 과학자가 가설을 반복적으로 정교화하는 방식을 모방한 프로세스인 능동 학습 루프(active learning loop)를 중심으로 시스템을 구축했습니다. 이는 알려진 분자들의 작은 집합체와, 구조의 일부를 다른 조각으로 교체하는 것과 같이 화학적으로 타당한 작은 변화를 가함으로써 새로운 변형을 만들어내는 생성기로부터 시작됩니다. 이러한 새로운 후보들은 실험 결과를 흉내 내도록 설계된 인공지능의 일종인 '대리(surrogate)' 모델로 전달됩니다. 이 시스템에서 대리 모델은 분자를 개별적으로 보지 않습니다. 대신, 두 개의 분자를 쌍으로 보고 이전의 실험 데이터를 바탕으로 실험실이 어느 쪽을 더 선호할지를 예측하는 법을 배웁니다. 이 선호도 신호는 모든 새로운 후보의 순위를 매기는 데 사용되며, 상위 순위에 오른 후보들이 가상 또는 실제 실험실에서 테스트 대상으로 선택됩니다. 이러한 테스트 결과는 다시 시스템에 입력되어, 대리 모델이 다음 라운드를 위해 순위 결정 능력을 학습하고 개선할 수 있도록 합니다.
이 방법이 실제로 작동하는지 테스트하기 위해, 연구진은 이를 두 가지 뚜렷한 과제에 적용했습니다. 첫 번째는 파킨슨병과 같은 질환을 치료하는 약물의 표적이 되는 도파민 수용체와 관련된 과제였습니다. 컴퓨터에는 300개의 알려진 분자 목록이 주어졌고, 특정하고 숨겨진 표적과 구조적으로 유사한 새로운 분자를 찾으라는 임무가 주어졌습니다. 이 시나리오에서 새로운 방법은 기존의 접근 방식보다 우수함을 입증했습니다. 다른 알고리즘들이 화학적 풍경을 넓게 헤매며 잠재력이 낮은 영역으로 자주 벗어난 반면, 선호도 기반 시스템은 가치가 높은 영역에 집중했습니다. 이 시스템은 더 적은 시도로 더 높은 점수에 도달하며 일관되게 더 나은 후보들을 찾아냈고, 이는 상대적 비교 전략이 제한된 정보로 시작하더라도 목표를 향해 효과적으로 항해할 수 있음을 보여주었습니다.
두 번째 과제는 훨씬 더 엄격했으며, 특정 모양을 가진 분자를 찾거나 여러 특성을 동시에 최적화하는 것을 포함하여 25가지의 다양한 과제로 구성된 'Practical Molecular Optimization' 세트를 사용했습니다. 이 테스트에서 시스템은 종종 단 하나의 분자로부터 시작하여 가상 실험을 수행할 수 있는 엄격한 제한을 받았습니다. 여기서 선호도 기반 접근 방식의 이점은 더욱 명확해졌습니다. 연구진은 이 방법을 정확한 점수를 예측하려는 버전 및 자연 선택을 모방한 표준 유전 알고리즘과 비교했습니다. 선호도 기반 시스템은 특히 정확한 점수를 예측하는 것이 매우 어려운 과제에서 두 방식 모두를 능가했습니다. 이 시스템은 더 나은 분자를 찾아냈을 뿐만 아니라, 실제 세계의 데이터베이스에서 발견되는 고품질의 약물 유사 화합물과 더 유사한 후보 세트를 생성했는데, 이는 시스템이 올바른 종류의 화학적 직관을 학습하고 있음을 시사합니다.
이 연구의 중요한 부분은 왜 이 방법이 그렇게 잘 작동했는지 결정하는 것이었습니다. 연구진은 개선이 컴퓨터의 학습 방식 때문인지, 아니면 새로운 분자를 생성하는 방식 때문인지를 확인하기 위해 특정 점검을 수행했습니다. 그들은 핵심이 학습 방법 자체에 있다는 것을 발견했습니다. 선호도 기반 학습기를 정확한 점수를 예측하려는 학습기로 교체했을 때 성능이 떨어졌기 때문입니다. 이는 데이터가 부족하고 혼란스러운 신약 개발 환경에서, 컴퓨터가 단일 옵션의 정밀한 값을 추측하는 것보다 두 옵션 중 어느 것이 더 나은지를 배우는 것이 더 쉽고 신뢰할 수 있다는 것을 확인시켜 주었습니다. 시스템은 본질적으로 절대적 예측을 괴롭히는 노이즈를 무시하고 상대적 신호를 신뢰하는 법을 배웠습니다.
이 연구는 우리가 의약품을 설계하는 데 인공지능을 사용하는 방식에 있어 중요한 진전을 의미합니다. 새로운 분자의 생성을 점수 매기기 메커니즘으로부터 분리하고 쌍별 비교에 집중함으로써, 연구진은 유연하고 견고한 프레임워크를 만들어냈습니다. 이 방식은 시작하기 위해 방대한 데이터셋을 필요로 하지 않으며, 새로운 데이터가 들어옴에 따라 적응할 수 있습니다. 연구 결과는 유망하지만 불완전한 약물 후보를 개선해야 하는 리드 최적화(lead refinement)라는 어렵고 실제적인 문제에 있어, 비교 학습이 절대적인 확실성으로 미래를 예측하려는 노력보다 더 신뢰할 수 있는 경로를 제공한다는 것을 시사합니다. 분야가 더 복잡한 설계 과제로 나아감에 따라, 이 접근 방식은 노이즈가 많고 희소한 실험 데이터를 명확한 발견의 가이드로 전환하는 원칙적인 방법을 제공하며, 차세대 의약품이 더 효율적이고 더 큰 확신을 가지고 발견될 수 있도록 보장합니다.
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