CD36 promotes diabetic brain injury by activating the NLRP3 inflammasome via ERK/NF-κB signaling

당뇨병은 흔히 심장, 신장, 눈에 영향을 미치는 혈액의 질환으로 생각되곤 합니다. 하지만 당뇨병은 뇌 또한 조용히 재편합니다. 혈당이 너무 오랫동안 높게 유지되면, 이는 섬세한 신경 세포를 손상시켜 기억 상실과 인지 기능 저하를 유발하는 느린 연소 방식의 염증을 촉발합니다. '당뇨병성 뇌병증'이라 알려진 이 상태는 여전히 제대로 이해되지 않고 있어, 의사들이 일단 손상이 시작된 후 이를 멈출 수 있는 방법은 거의 없는 실정입니다. 뇌를 보호하기 위해 과학자들은 이 파괴적인 염증을 켜는 구체적인 스위치를 찾고 있습니다. 그러한 스위치 중 하나는 CD36이라 불리는 단백질로, 세포 표면에 위치하여 문제를 감지하고 신체를 반응하도록 신호를 보내는 센서 역할을 합니다. 또 다른 핵심 요소는 NLRP3 인플라마좀(inflammasome)이라 불리는 분자 기계로, 세포 내부의 복잡한 구조체로서 활성화될 경우 주변 뉴런을 죽일 수 있는 강력한 염증 신호를 방출합니다. 연구자들이 오랫동안 던져온 질문은 과연 CD36이 이 염증 기계의 스위치를 올리는 손 역할을 하는가 하는 점입니다.

산시 의과대학교 제2병원(Second Hospital of Shanxi Medical University)의 과학자 팀은 자연적으로 제2형 당뇨병이 발생하는 생쥐를 연구함으로써 이 질문에 답하고자 했습니다. db/db 생쥐로 알려진 이 동물들은 높은 혈당을 겪으며 결국 인간이 경험하는 것과 유사한 뇌 손상 징후를 보입니다. 연구진은 학습과 기억에 필수적이며 당뇨병에 특히 취약한 뇌 부위인 해마에 집중했습니다. 그들은 정밀한 유전 도구를 사용하여 이 생쥐들에서 CD36을 생성하는 유전자를 억제함으로써, 특정 뇌 세포에서 해당 단백질을 효과적으로 차단했습니다. 8주 동안 관찰한 결과, 정상적인 수준의 CD36을 가진 생쥐들은 공간 기억력을 테스트하는 표준 검사인 수중 미로 탐색에서 어려움을 겪었으며, 해마에서 신경 세포가 명확히 사멸하는 징후를 보였습니다. 반면, CD36이 억제된 생쥐들은 기억력 테스트에서 훨씬 더 좋은 성적을 거두었습니다. 그들의 뇌 조직은 더 건강해 보였으며, 세포 사멸과 부종이 적었는데, 이는 이 단일 단백질을 제거하는 것이 고혈당의 참화로부터 뇌를 보호했음을 시사합니다.

이러한 보호 작용이 어떻게 일어나는지 이해하기 위해, 연구팀은 뇌 세포의 분자 기계 내부를 더 깊이 들여다보았습니다. 그들은 당뇨병 생쥐에서 CD36 수치가 높다는 것을 발견했으며, 이러한 증가는 NLRP3 인플라마좀의 활동 급증을 동반했습니다. 이 기계는 활성화되었을 때 전구체 단백질을 잘라내어 세포 사멸을 유도하는 강력한 염증 신호인 인터루킨-1 베타(interleukin-1 beta)를 방출합니다. 연구진은 CD36을 억제했을 때 이 염증 신호의 생성이 현저히 감소하고 인플라마좀 구성 요소의 수치가 정상으로 돌아왔음을 발견했습니다. 이는 직접적인 명령 체계가 존재함을 시사했습니다. 즉, CD36이 상위에 위치하며, 이것이 활성화되면 그 아래의 인플라마좀을 촉발한다는 것입니다. 이 순서를 확인하기 위해, 그들은 CD36 대신 인플라마좀 자체를 억제했을 때 어떤 일이 일어나는지 테스트했습니다. 그들은 인플라마좀을 끄면 염증은 멈추지만, CD36 수치는 낮아지지 않는다는 것을 발견했습니다. 이는 CD36이 아마도 상류의 트리거, 즉 전체 염증 연쇄 반응을 시작하는 초기 불꽃 역할을 한다는 것을 나타내지만, 저자들은 인과적 계층 구조가 아직 완전히 결정되지는 않았다고 언급했습니다.

연구는 또한 CD36에서 인플라마좀으로 메시지를 전달하는 화학적 신호를 탐구했습니다. 세포 내부에서 단백질은 종종 인산기라는 화학적 태그를 추가하는 과정인 인산화(phosphorylation)를 통해 메시지를 전달합니다. 연구진은 고혈당이 ERK와 NF-κB라고 알려진 두 가지 특정 신호 전달 경로를 과활성화시킨다는 것을 관찰했습니다. 이 경로들은 세포 표면에서 핵으로 스트레스 신호를 전달하는 내부 배선처럼 작동합니다. CD36을 억제했을 때 이 두 경로의 활동이 떨어졌고 인플라마좀은 조용해졌습니다. 이는 CD36이 인플라마좀에 켜지라는 명령을 내리기 위해 이러한 특정 배선 시스템을 사용한다는 것을 나타냅니다. 연구팀은 또한 세포 사멸을 촉진하는 단백질과 세포를 보호하는 단백질 사이의 균형을 살펴보았습니다. 고혈당은 이 균형을 죽음 쪽으로 기울게 했으나, CD3кси를 억제하자 균형이 회복되어 신경 세포를 살려냈습니다.

이러한 발견이 전체 동물에게만 국한된 것이 아님을 확실히 하기 위해, 연구진은 뇌의 지원 세포이자 뉴런의 환경을 유지하는 데 도움을 주는 세포 유형인 성상교세포(astrocytes)를 이용해 배양 접시(in vitro) 실험을 반복했습니다. 그들은 이 세포들을 당뇨 환경을 모방한 고농도의 포도당에 노출시켰습니다. 생쥐 실험에서와 마찬가지로, 높은 당분은 세포 내 CD36 생성을 증가시켰고, 이는 다시 인플라마좀을 활성화하여 세포 사멸로 이어졌습니다. 이 세포들에서 CD36을 억제했을 때 염증 반응은 사라졌고 세포는 생존했습니다. 그들은 또한 동일한 신호 전달 경로인 ERK와 NF-κB가 격리된 세포에서도 신호를 전달하는 데 책임이 있음을 확인했습니다. 살아있는 동물과 격리된 세포 사이의 이러한 일관성은 CD36이 당뇨병성 뇌 손상의 중심적인 동력이라는 결론을 강화했습니다.

이러한 명확한 결과에도 불구하고, 저자들은 자신들의 작업이 인과관계에 대한 최종적이고 깨뜨릴 수 없는 증거라기보다는 강력한 연관성을 가리키고 있다는 점을 주의 깊게 명시했습니다. 그들은 신호 전달 경로를 직접 차단하는 약물을 사용하지 않았으며, 경로를 강제로 활성화 상태로 유지하는 것이 CD36 억제가 제공하는 보호 효과를 역전시킬 수 있는지 테스트하지도 않았습니다. 따라서 CD36이 특정 신호 경로를 통해 인플라마좀을 활성화함으로써 손상을 시작한다는 강력한 증거가 있음에도 불구하고, 이들이 어떻게 상호작용하는지에 대한 정확한 메커니즘은 아직 완전히 지도화되어야 할 과제로 남아 있습니다. 또한 본 연구는 주로 성상교세포와 해마에 초점을 맞추었기에, 이 과정이 다른 뇌 세포나 다른 뇌 영역에서 어떻게 전개되는지에 대한 의문도 남겨두었습니다. 그럼에도 불구하고, 이 연구 결과는 당뇨병성 뇌 손상에 대한 설득력 있는 새로운 관점을 제시합니다. 그들은 CD36을 잠재적인 치료 표적으로 식별하였으며, 만약 의사들이 이 단백질을 차단할 수 있다면 뇌가 학습하고 기억하는 능력을 파괴하기 전에 염증 폭포를 멈출 수 있을지도 모른다는 점을 시사합니다. 이 연구가 오늘날 당장 치료법을 제공하는 것은 아니지만, 어디서 문제가 시작되는지에 대한 명확한 지도를 제공함으로써 마음을 당뇨병의 조용한 손상으로부터 보호하기 위한 미래의 노력을 안내하고 있습니다.