SynNat-BERT: An interpretable dual-modal BERT framework for blood–brain barrier permeability prediction and novel scaffold discovery

인간의 뇌는 혈뇌장벽(blood-brain barrier)이라 불리는 강력한 문지기에 의해 보호받고 있습니다. 이 얇고 선택적인 벽은 뇌의 혈관을 따라 형성되어 있으며, 혈류로부터 뇌 조직으로 특정 물질만을 통과시키고 그 외의 모든 것은 차단하는 엄격한 필터 역할을 합니다. 이러한 방어 기제는 뇌를 독소와 감염으로부터 안전하게 지키는 데 필수적이지만, 동시에 의약품 개발에는 거대한 장애물이 되기도 합니다. 잠재적인 약물 후보 물질의 약 98%가 이 장벽을 통과하지 못하며, 이는 해당 물질이 시험관 내에서 아무리 효과적이라 할지라도 알츠하이머, 파킨슨병 또는 뇌종양과 같은 질환을 치료하는 데 무용지물임을 의미합니다. 수십 년 동안 과학자들은 어떤 분자가 이 문을 통과할 수 있고 어떤 분자가 문 앞에서 막힐지를 예측하기 위해 고군분투해 왔습니다. 전통적인 방식은 살아있는 세포나 동물에서 화학 물질을 테스트하는 방식에 의존하는데, 이 과정은 느리고 비용이 많이 들 뿐만 아니라 자연계에 존재하는 방대한 화학적 구조의 다양성을 모두 포괄하지 못하는 경우가 많습니다.

연구팀은 이제 더 빠른 속도와 명확성으로 이 예측 문제를 해결하기 위해 설계된 새로운 계산 도구를 개발했습니다. 그들은 화학을 위한 정교한 언어 모델로 기능하는 'SynNat-BERT'라는 시스템을 만들었습니다. 이 시스템은 소수의 알려진 약물 세트로부터 학습하는 대신, 실험실에서 만들어진 합성 화학 물질과 식물 및 균류에서 발견되는 천연 생성물을 모두 포함하는 170만 개의 분자로 구성된 거대한 라이브러리를 통해 학습되었습니다. 이 시스템은 분자를 단순히 개별 원자로 보는 대신 의미 있는 부분 구조 단위로 나누어 분석함으로써 분자의 '문법'을 학습하며, 이를 통해 서로 다른 화학적 부분들이 어떻게 결합하는지를 이해합니다. 결정적으로, 연구진은 이러한 구조적 이해를 분자의 크기, 물과의 상호작용, 결합 능력 등 7가지 특정한 물리적 성질과 결합했습니다. 이 두 가지 유형의 정보를 병합함으로써, 이 시스템은 특정 분자가 혈뇌장벽을 통과할 수 있는지 여부를 예측할 뿐만 아니라, 어떤 부분이 그 능력을 담당하는지를 정확히 설명할 수 있습니다.

연구진은 이 새로운 프레임워크를 테스트하기 위해, 자신들의 라이브러리에서 숨겨진 보석, 즉 뇌를 투과할 수 있지만 이전에는 그런 것으로 식별되지 않았던 분자들을 스크리닝하도록 했습니다. 시스템은 수천 개의 후보 물질을 성공적으로 순위 매겼으며, 장벽을 통과하기에 적합한 물리적 특성을 가진 것들을 우선순위에 두었습니다. 컴퓨터의 예측이 실제인지 확인하기 위해 연구팀은 천연 화합물의 한 종류인 다섯 가지 서로 다른 알칼로이드 화합물을 선정하여, 배양 접시에서 키운 인간 뇌세포를 이용해 실험실 환경에서 테스트했습니다. 결과는 놀라웠습니다. 다섯 후보 중 세 개가 세포 장벽을 성공적으로 통과했으며, 그중 하나는 양성 대조군으로 사용된 표준 약물보다도 뛰어난 성능을 보였습니다. 이는 컴퓨터 모델이 이전에 간과되었던 새로운 투과성 구조를 정확히 식별했음을 입증했습니다.

이 연구는 단순히 새로운 후보를 찾는 것을 넘어, 왜 이 분자들이 작동하는지에 대한 이유를 밝혀냈습니다. 시스템의 내부 분석은 '베르빈 골격(berbine scaffold)'이라고 알려진 유연한 수소화 고리 구조라는 특정 구조적 특징을 지목했습니다. 연구진이 이 유연한 형태를 동일한 구조의 경직된 방향족 버전과 비교했을 때, 경직된 버전은 장벽을 통와하지 못한다는 것을 발견했습니다. 이러한 차이는 분자가 지질 막을 통해 어떻게 이동하는지를 모델링한 상세한 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 확인되었으며, 유연한 형태가 분자의 확산을 더 용이하게 한다는 것을 보여주었습니다. 이 연구는 경직되고 평평한 구조가 항상 뇌 투과에 가장 좋다는 생각에 명시적으로 반론을 제기하며, 대신 유연성이 결정적인 역할을 한다는 점을 입증했습니다.

또한 이 작업은 이 분야의 기존 인공지능 모델들이 가진 한계에 도전했습니다. 많은 초기 시스템은 수억 개의 분자를 포함하는 방대한 데이터 세트에 의依赖하면서도, 이를 단순한 문자열로 취급하여 깊은 화학적 맥락을 놓치는 경우가 많았습니다. 연구진은 170만 개의 분자로 구성된 더 작고 집중된 데이터 세트가 부분 구조를 인식하는 접근 방식과 결합했을 때, 실제로 더 큰 규모의 덜 해석 가능한 모델들보다 더 우수한 성능을 보였다는 것을 발견했습니다. 연구진은 구체적이고 이해 가능한 물리적 기술자(descriptor)를 모델에 추가하는 것이 필수적임을 입증했는데, 이 기술자들을 제거하면 예측 정확도가 크게 떨어졌기 때문입니다. 이는 뇌 투과성과 같은 복잡한 과제의 경우, 분자의 형상과 물리적 행동을 모두 이해하는 모델이 단순히 원시 데이터만을 보는 모델보다 우월하다는 것을 시사합니다.

결국, 이 연구는 신약 개발을 위한 실질적인 경로를 제시합니다. 분자 구조에 대한 깊은 이해와 명확한 물리적 규칙을 결합함으로써, SynNat-BERT 프레임워크는 방대한 천연 생성물 라이브러리를 훑어 뇌 질환 치료를 위한 새로운 리드(lead)를 찾아낼 수 있습니다. 이 연구는 단순히 결과를 예측하는 데 그치지 않고, 실험실 실험과 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 특정 유연한 구조가 혈뇌장벽을 통과하는 핵심이라는 검증된 메커니즘을 제시했습니다. 이러한 접근 방식은 이전에 눈에 띄지 않게 숨겨져 있던 유망한 약물 후보들을 식별할 수 있는 신뢰할 수 있는 방법을 제공하며, 과학자들이 마침내 뇌에 도달할 수 있는 의약품을 설계할 수 있도록 돕는 새로운 도구를 제공합니다.