Cross-species analysis reveals clonotypic T-cell remodeling underlying adrenal resistance to PD-1 blockade

인체의 면역 체계는 신체 구석구석을 살피며 침입자와 비정상적인 세포를 찾아내는 끊임없는 순찰대 역할을 합니다. 위협을 발견하면, 면역 체계는 T세포라고 불리는 특화된 병사들을 배치하여 목표물을 파괴합니다. 최근 몇 년 동안 의사들은 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitors)라고 알려진 약물을 사용하여 이 T세포의 능력을 극대화하는 방법을 학습했습니다. 이 약물들은 종양이 면역 체계에 가해 놓은 '브레이크'를 제거함으로써, T세포가 암을 더욱 공격적으로 공격할 수 있게 합니다. 이러한 접근 방식은 흑색종이나 신장암과 같이 치료가 까다로운 암을 가진 많은 환자의 생명을 구했습니다. 그러나 한 가지 좌절스러운 패턴이 나타났습니다. 이 약물들이 신체의 여러 부위에서는 잘 작동하는 반면, 암이 부신으로 전이되었을 때는 완전히 실패하는 경우가 빈번하다는 점입니다. 신장 위에 위치한 이 작은 삼각형 모양의 기관은 스트레스와 대사를 관리하는 데 필수적입니다. 수년 동안 이러한 실패는 미스터리였으며, 이로 인해 의사들은 부신이 암을 숨기고 있거나 면역 체계가 단순히 그곳을 무시하고 있는 것이 아닌지 의심해 왔습니다.

UC 데이비스(UC Davis) 및 다른 기관의 연구진이 발표한 새로운 연구는 왜 이런 현상이 발생하는지를 마침내 밝혀냈으며, 문제가 면역 병사의 부족이 아니라 전장 자체에 대한 오해에서 비롯되었음을 드러냈습니다. 연구팀은 암이 부신으로 전이된 신장암 환자들을 조사하고, 이와 유사한 종양을 쥐에게도 키워보며 이 미스터리를 조사했습니다. 그들은 부신이 암이 면역 체계를 피해 숨어 있을 수 있는 텅 비고 조용한 장소가 아니라는 것을 발견했습니다. 대신, 이 기관에는 전투 준비를 마친 채 완전히 활성화된 T세포들이 가득했습니다. 실제로 연구진은 부신 내의 T세포가 혈액이나 피부 아래에 자라는 종양 속에 있는 것보다 훨씬 더 많고 활발하다는 사실을 발견했습니다. 놀라운 점은, 이 세포들이 존재하고 활발히 움직이고 있음에도 불구하고 표준적인 관문 억제제 약물로는 이들을 다시 깨울 수 없었다는 것입니다.

연구진은 먼저 부전 전이(adrenal metastases)를 제거하기 위해 수술을 받은 환자들의 조직 샘플을 조사했습니다. 그 결과, 암이 있든 건강한 상태든 부신은 PD-1이라고 불리는 특정 표지를 가진 T세포들로 가득 차 있었습니다. 암 치료의 맥락에서 이 표지의 존재는 해당 표적을 겨냥한 약물이 효과가 있을 것임을 시사합니다. 그러나 환자들이 이 약물을 투여받았을 때, 간이나 폐와 같은 다른 신체 부위의 종양은 줄어든 반면 부신의 종양은 계속해서 성장했습니다. 이는 부신이 치료가 실패하는 독특한 성소(sanctuary)임을 확인시켜 주었습니다. 세포가 얼마나 많이 존재하는지와 상관없이 말입니다.

왜 약물이 실패했는지 이해하기 위해, 연구팀은 개별 세포 내부의 지침을 읽어내는 첨단 유전 도구를 활용했습니다. 그들은 혈액 속의 T세포와 부신 속의 T세포를 비교했고, 이 세포들이 어떻게 다르게 행동하고 있는지에 대한 심오한 차이를 발견했습니다. 부신 내부의 T세포는 특정 변이를 일으켜 혈액 속의 대응 세포들과는 구별되는 독특한 지침 세트를 채택했습니다. 이 세포들은 탈진하거나 고장 난 것이 아니라, 감염과 암에 맞서 싸우는 강력한 화학 물질을 생성하며 매우 활발하게 활동하고 있었습니다. 하지만 바로 이 높은 경계 상태가 오히려 약물에 반응하지 못하게 만드는 원인이 된 듯 보였습니다. 마치 부신이 특수한 환경을 조성하여, 현재의 약물로는 영향을 미칠 수 없는 방식으로 세포들을 길들여 놓은 것 같았습니다.

연구진은 또한 이 T세포들의 '신분증'이라 할 수 있는 유전적 수용체를 조사하여, 이들이 어떤 특정 적과 싸우도록 훈련되었는지 살펴보았습니다. 그 결과, 부신 내의 많은 T세포는 암 자체가 아니라 감기나 헤르페스를 유발하는 것과 같은 흔한 바이러스를 공격하도록 훈련되었을 가능성이 높다는 것을 발견했습니다. 이는 부신이 신체의 거대한 바이러스 방어 세포 저장소 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 암이 도착했을 때, 이 바이러스 방어 세포들은 엄청난 숫자로 존재했지만, 종양을 공격할 적절한 병사는 아니었습니다. 약물은 암을 인식하는 특정 T세로를 재활성화하는 방식에 의존하는데, 다른 활성 세포들이 너무 많이 존재함으로써 암을 공격하는 세포를 밀어냈거나, 혹은 암 공격 세포를 깨우는 데 필요한 올바른 신호를 전달하는 데 실패했을 수 있습니다.

이것이 단지 인간 생물학의 특이한 점이 아니라 부신 자체의 특성임을 증명하기 위해, 연구진은 쥐를 이용한 새로운 모델을 만들었습니다. 그들은 쥐의 부신에 직접 암세포를 주입하고 인간에게 사용되는 것과 동일한 약물로 치료했습니다. 결과는 인간의 경험과 완벽하게 일치했습니다. 약물은 피부 아래에서 자라는 종양에는 잘 작용하여 크기를 줄이거나 사라지게 했습니다. 하지만 부신 내부의 종양은 그 지역에 충분한 활성 T세포가 있음에도 불구하고 억제되지 않은 채 계속 자랐습니다. 연구진이 치료된 쥐를 조사했을 때, 약물은 피부 종양의 면역 반응을 성공적으로 촉진했지만, 부신 종양에는 실패했습니다. 부신 내의 세포들은 여전히 그들만의 독특하고 약물 저항적인 상태를 유지하고 있었습니다.

이 발견은 특정 신체 부위에서 면역 요법이 실패하는 방식에 대한 과학자들의 관점을 변화시킵니다. 오랫동안 과학자들은 종양이 치료에 반응하지 않는다면, 그것은 면역 체계가 도착하지 않았거나 포기했기 때문이라고 믿어 왔습니다. 이 연구는 면역 체계가 완전히 존재하고 활발히 활동하고 있음에도 불구하고, 장기의 국소적 환경이 세포를 약물에 저항하는 방식으로 형성했기 때문에 여전히 작동하지 않을 수 있다는 것을 보여줍니다. 부신은 신체의 자연 방어 기제가 현재의 약물로는 도달할 수 없는 다른 주파수에 맞춰져 있는 장소처럼 보입니다.

이 연구 결과는 부신 전이를 치료하기 위한 해결책이 단순히 더 많은 면역 세포나 더 강한 약물을 보내는 것이 되어서는 안 된다는 점을 시사합니다. 대신, 의사들은 부신 내 T세포의 독특한 상태를 재설정(reset)할 수 있는 새로운 전략을 개발해야 할 수도 있습니다. 그때까지 이 연구는 오랫동안 지속된 임상적 수수께끼에 대한 명확한 설명을 제공합니다. 즉, 부신은 면역 체계가 부재한 곳이 아니라, 현재의 치료법으로는 그 기능을 열 수 없는 형태로 면역 체계가 존재하는 곳이라는 사실입니다. 이 구체적인 생물학적 원리를 이해함으로써, 연구자들은 이 중요하고도 이전에는 저항력이 높았던 부위에서 면역 체계가 마침내 제 역할을 할 수 있도록 하는 치료법을 설계하기 시작할 수 있을 것입니다.