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Development and Validation of a Physiologically Based Pharmacokinetic Model for Riociguat and Its Active Metabolite M1

본 연구는 리오시구앗(riociguat)과 그 활성 대사체인 M1에 대하여 장간 순환, 음식물 영향, 간 기능 장애 및 약물 상호작용을 포함한 복잡한 약동학적 거동을 정확하게 예측함으로써 임상적 용량 최적화와 위험 평가를 지원하는 견고한 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델을 개발하고 검증하였다.

원저자: Wanlong Zhang, Huan Lu, Jingjie Pan, Kexin Qiao, Zhi Li, Xiaobing Zhang, Jianing Liu, Jiachang Liu, Tongman Zhao, Jian Gong

게시일 2026-10-09

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CC BY 4.0

원저자: Wanlong Zhang, Huan Lu, Jingjie Pan, Kexin Qiao, Zhi Li, Xiaobing Zhang, Jianing Liu, Jiachang Liu, Tongman Zhao, Jian Gong

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ✨ 이것은 아래 논문에 대한 AI 생성 설명입니다. 저자가 작성하거나 승인한 것이 아닙니다. 기술적 정확성을 위해서는 원본 논문을 참조하세요. 전체 면책 조항 읽기

의약품은 인체 내에서 결코 단순한 여행자가 아닙니다. 일단 삼켜지면, 약물은 자신의 일을 수행하고 결국 체외로 배출되기 전까지 장기, 체액, 그리고 생물학적 장벽들로 이루어진 복잡한 지형을 통과해야 합니다. 어떤 약물들에게 이 여정은 단순하지만, 다른 약물들에게는 경로가 구불구불하고 예측 불가능합니다. 이러한 약물 중 하나가 바로 폐동맥 고혈압 치료에 사용되는 리오시구앗(riociguat)입니다. 폐동맥 고혈압은 폐의 혈관이 좁아지고 딱딱해져 심장이 평소보다 훨씬 더 힘들게 일하게 만드는 심각한 질환입니다. 신체가 이 약물을 처리하는 방식이 매우 복잡하기 때문에—흡수되고, 분해되며, 때로는 그 일부를 다시 혈류로 재순환시키기도 하기 때문에—의사들은 이 약이 특정 시점에 정확히 얼마나 존재하는지 파악하여 안전성과 유효성을 확보해야 하는 과제에 직면합니다. 이러한 불확실성은 환자가 간 질환과 같은 다른 건강 문제를 가지고 있거나, 과정에 간섭할 수 있는 다른 약물을 복용하고 있을 때 더욱 커집니다.

이 수수께끼를 풀기 위해 선양 제약 대학교(Shenyang Pharmaceutical University)의 연구진은 리오시구앗이 몸속에서 어떻게 이동하는지에 대한 상세한 디지털 지도를 구축했습니다. 단순한 평균치에 의존하는 대신, 그들은 실제 인체를 모사하는 컴퓨터 시뮬레이션인 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델을 만들었습니다. 이 가상 시스템에는 특정 장기의 크기, 혈류 속도, 그리고 약물 자체의 화학적 특성이 포함됩니다. 연구진은 0.5에서 2.5 밀리그램 사이의 용량을 복용한 건강한 자원봉사자들을 대상으로 한 7개의 서로 다른 임상 연구 데이터를 이 모델에 입력했습니다. 또한 그들은 이 약물의 독특한 특징인 장간 순환(enterohepatic circulation)을 고려했습니다. 이는 간이 담즙을 통해 약물을 장으로 보내고, 장이 그 일부를 다시 재흡수하여 혈류로 되돌려 보내는 과정입니다. 이러한 재순환 루프는 표준 모델들이 흔히 놓치는 방식으로 혈중 농도를 오르내리게 하여, 연구진이 정확하게 포착해야 했던 '이중 정점(double peak)'을 만들어냅니다.

연구팀은 모델이 본 적 없는 실제 데이터와 시뮬레이션의 예측치를 비교함으로써 이 디지털 지도를 테스트했습니다. 그 결과, 시뮬레이션은 매우 정확했으며, 예측치의 90퍼센트 이상이 실제 환자들에게 나타난 현상과 비교했을 때 허용 가능한 오차 범위 내에 있었습니다. 모델은 음식 섭취가 약물에 미치는 영향을 성공적으로 설명해 냈습니다. 자원봉사자들이 약을 복용하기 전 고지방 식사를 했을 때, 시뮬레이션은 공복 상태일 때보다 혈중 약물 최고 농도가 약 절반으로 떨어지고, 최고치에 도달하는 시간은 1시간 남짓에서 3시간 이상으로 늘어날 것이라고 정확히 예측했습니다. 이는 임상 보고와 완벽히 일치했으며, 모델이 음식이 약물의 체내 유입을 어떻게 늦추는지 이해하고 있음을 확인시켜 주었습니다.

건강한 자원봉사자들을 넘어, 연구진은 이 모델을 사용하여 폐동맥 고혈압 환자들에게 흔한 우려 사항인 간 문제가 있는 사람들에게 어떤 일이 일어나는지 살펴보았습니다. 간은 리오시구앗을 분해하는 주요 부위이므로, 이 장기에 손상이 생기면 약물이 위험한 수준까지 축적될 수 있습니다. 시뮬레이션은 경증 및 중등도 간 기능 장애를 가진 가상의 환자 집단을 생성했습니다. 모델은 경증 장애가 있는 환자의 경우 약물에 대한 총 노출량이 약 23퍼센트 증가하는 반면, 중등도 장애가 있는 환자의 경우 약 35퍼센트 증가할 것이라고 예측했습니다. 이러한 결과는 의사들이 환자의 몸에 약물이 너무 많이 축적되는 것을 방지하기 위해 간 질환이 있는 환자의 용량을 조절해야 할 수도 있음을 시사합니다.

또한 연구는 리오시구앗이 다른 흔한 약물들과 어떻게 상호작용하는지를 탐구했습니다. 연구진은 항생제인 클라리스로마이신(clarithromycin)과 결핵 치료제인 리팜피신(rifampicin)을 함께 복용하는 시나리오를 시뮬레이션했습니다. 모델은 항생제가 약물 수치를 약 37퍼센트 상승시킬 것이라고 예측했는데, 이는 기존 임상 연구 결과인 41퍼센트와 매우 유사한 수치였습니다. 반대로, 시뮬레이션은 리팜피신이 약물 수치를 급격히 떨어뜨려 총 노출량을 거의 86퍼센트 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 이러한 극적인 감소는 이 두 약물을 함께 복용할 경우 폐동맥 고혈압 치료가 효과가 없어질 수 있음을 시사합니다. 모든 가능한 조합에 대해 위험한 새로운 임상 시험을 수행하지 않고도 이러한 상호작용을 지도함으로써, 연구진은 리오시구앗이 어떻게 작용하는지에 대한 명확한 기전적 이해를 제공했습니다. 이들의 연구는 의사들이 환자가 건강하든, 간 질환이 있든, 혹은 다른 약물을 복용 중이든 상관없이 환자가 적절한 양의 약물을 받을 수 있도록 안전하고 정보에 기반한 투여 결정을 내릴 수 있게 돕는 신뢰할 수 있는 도구를 제공합니다.

기술 요약: 리오시구앗(Riociguat) 및 활성 대사체 M1에 대한 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델의 개발 및 검증

문제 제식 (Problem Statement)
폐동맥 고혈압(PAH) 및 만성 혈전색전성 폐고혈관성 질환(CTEPH)에 사용되는 수용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제인 리오시구앗은 기존의 경험적 모델링을 어렵게 만드는 복잡한 약동학(PK) 특성을 나타냅니다. 이 약물의 배설은 다중 대사 경로(CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5), 이중 제거 경로(신장 및 담즙), 그리고 활성 대사체 M1이 관여하는 독특한 장간 순환(EHC) 메커니즘을 포함합니다. 또한, 리오시구앗은 유출 수송체(P-gp, BCRP)의 기질이며, 음식 섭취, 간 장애 및 약물 상호작용(DDI)에 의해 PK가 크게 영향을 받습니다. 이러한 과정에서의 개체 간 변동성, 특히 간 장애 환자와 같은 특수 집단에서의 변동성은 표준적인 접근 방식으로는 정확한 용량 최적화 및 위험 평가를 어렵게 만듭니다. 다양한 임상 시나리오에서 리오시구앗의 노출을 예측하기 위해 이러한 복잡한 생리학적 및 물리화학적 요인들을 통합할 수 있는 기전적 모델이 부족한 상황이었습니다.

방법론 (Methodology)
본 연구에서는 PK-Sim® 12.2(Open Systems Pharmacology Suite)를 활용하여 리오시구앗과 그 활성 대사체 M1에 대한 PBPK 모델을 개발하고 검증하였습니다.

데이터 통합: 모델은 문헌에서 유도된 물리화학적 및 ADME 파라미터(예: 용해도, 투과도, 단백질 결합률)와 건강한 자원봉사자 대상 7개 연구(0.5–2.5 mg 단회 경구 투여)의 임상 PK 데이터를 사용하여 구축되었습니다.
기전적 모델링:
- EHC 구현: 모델은 담즙 배설 및 담낭 비움 역학을 기반으로 EHC를 통합했습니다. 공복-식후 전환을 반영하기 위해 담낭 비움은 투여 후 3시간 및 그 이후 매 8시간마다 발생하는 것으로 시뮬레이션되었습니다.
- 수송체: P-gp와 BCRP를 통합하여 간세포 미세도관 막에서의 담즙 배설을 설명했습니다.
- 대사: 모델은 CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 및 UGT1A9에 의한 대사를 고려했습니다.
최적화 및 검증: 파라미터는 관찰된 임상 데이터에 대해 몬테카를로 알고리즘을 사용하여 반복적으로 최적화되었습니다. 모델은 피팅에 사용되지 않은 독립적인 데이터셋을 통해 외부 검증되었습니다. 예측 성능은 오차 범위(Fold Error, FE)를 통해 평가되었으며, 목표치는 0.5–2.0이었습니다.
특수 집단 시뮬레이션:
- 간 장애: 가상 Child-Pugh A(경증) 및 B(중등도) 집단을 구축하기 위해 "Top-down" 접근법이 채택되었습니다. 생리학적 파라미터(간 혈류량, 간 부피, 효소 풍부도, 혈장 단백질 수준)는 건강한 성인 대비 문헌 근거에 따라 조정되었습니다.
- DDI 시뮬레이션: 클래리트로마이신(CYP3A4/P-gp/BCRP 억제제) 및 리팜피신(CYP3A4 유도제)과의 상호작용을 시뮬레이션했습니다.
- 음식 효과: 공복 상태와 고지방 식사 조건을 비교 시뮬레이션했습니다.

주요 기여 및 결과 (Key Contributions and Results)

모델 개발: 본 연구는 EHC 메커니즘을 명시적으로 통합한 최초의 리오시구앗 PBPK 모델을 제시합니다. 모델은 EHC에 기인한 혈장 농도-시간 프로파일의 이중 정점(dual-peak) 현상을 성공적으로 포착했습니다.
예측 정확도:
- 일반 PK: 외부 검증에서 예측된 농도의 90% 이상이 0.5–2.0배 오차 범위 내에 있었습니다.
- 음식 효과: 모델은 식후 상태에서 $C_{max}$ 의 감소와 $T_{max}$ 의 연장을 예측하였으며( $C_{max}$ 53.4%로 감소, $T_{max}$ 1.05 h에서 3.40 h로 연장), 이는 임상 보고( $C_{max}$ 64.7% 감소, $T_{max}$ 4 h)와 일치합니다.
- 간 장애: 시뮬레이션 결과, 건강한 피험자 대비 Child-Pugh A 환자에서 12%, Child-Pugh B 환자에서 36%의 $AUC_{inf}$ 증가를 예측했습니다. 이러한 경향은 Child-Pugh B 환자에서 노출이 약 50% 증가한다는 관찰된 임상 데이터와 일치합니다.
- DDI:
  - 클래리트로마이신: 모델은 $AUC_{inf}$ 의 37.5% 증가를 예측하였으며, 이는 임상적으로 관찰된 41.5% 증가와 매우 유사합니다.
  - 리팜피신: 모델은 $AUC_{inf}$ 의 85.9% 감소(대조군 노출의 14.1% 잔류)를 예측하였으며, 이는 당시 별도의 임상 DDI 연구가 발표되지 않았던 시나리오였습니다.
파라미터 민감도: 민감도 분석 결과, 비결합 분율( $f_u$ )과 대사 속도율이 노출에 영향을 미치는 핵심 파라미터임을 확인하였으며, 특히 단백질 결합 변화가 일어나는 간 장애 상황에서 두드러졌습니다.

의의 및 주장 (Significance and Claims)
저자들은 이 기전적 PBPK 플랫폼이 리오시구앗의 복잡한 처리에 대한 강력한 도구를 제공한다고 주장합니다. EHC, 수송체 활성 및 대사 경로를 성공적으로 통합함으로써, 본 모델은 다음과 같은 신뢰할 수 있는 방법을 제공합니다:

용량 최적화: 경증 및 중등도 간 장애 환자를 위한 용량 조절을 지원합니다.
DDI 위험 평가: CYP3A4 억제제 및 유도제, 그리고 수송체 억제제가 리오시구앗 노출에 미치는 영향을 정량화합니다.
임상적 적용: 모든 시나리오에 대해 광범위한 임상 시험을 즉각적으로 수행하지 않고도, 건강한 성인으로부터 특수 집단으로의 용량 외삽을 위한 과학적 근거를 제공합니다.

본 연구는 남성 중심의 기초 데이터 사용, 도표로부터의 데이터 디지털화, Child-Pugh C 환자에 대한 비결합 분율 데이터 부족으로 인한 모델링 불가 등의 한계를 인정합니다. 그러나 저자들은 건강한 성인, 음식 효과, 간 장애 및 DDI 시나리오 전반에 걸친 모델의 성능이 리오시구앗 치료를 위한 임상적 의사결정을 뒷받침할 만큼 충분한 정확도와 신뢰성을 갖추고 있다고 주장합니다.

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