Statistical Analysis Plan for the Comparative Effectiveness of an Individualized Model of Hemodialysis vs Conventional Hemodialysis: the TwoPlus Trial

기술 요약: TwoPlus 임상시험을 위한 통계 분석 계획

문제 정의
만성 혈액투석(HD)을 시작하는 환자에 대한 현재의 임상 관행은 일반적으로 환자의 잔존 신기능(RKF)과 관계없이 전통적인 주 3회 혈액투석(CHD)을 처방하는 "일률적(one-size-fits-all)" 패러다임을 따릅니다. 만성 혈액투석을 시작하는 환자의 약 25%는 상당한 수준의 잔존 신기능을 보유하고 있음에도 불구하고, 이들은 종종 기능이 거의 없거나 없는 환자들과 동일한 집중적인 요법을 받게 됩니다. 관찰 데이터와 파일럿 연구들은 점진적인 접근 방식(예: 주 2회 투석으로 시작하여 임상 상태 및 잔존 신기능 저하에 따라 증량하는 방식)이 안전할 수 있음을 시사하지만, 이를 검증할 전향적 무작위 대조 시험(RCT)은 부족한 실정입니다. 이러한 근거의 부재는 점진적 투석을 임상 지침에 체계적으로 통합하는 데 걸림돌이 되어 왔습니다.

방법론
TwoPlus 임상시험은 미국 내 10개 의료 시스템에서 수행되는 비맹검, 평행군, 개별 무작위 대조 시험으로 설계되었습니다. 본 연구는 **임상 매칭 점진적 혈액투석(CMIHD)**과 **전통적 혈액투석(CHD)**을 비교합니다.

• 대상군: 상당한 잔존 신기능(신장 요소 제거율 ≥2.00 mL/min 및 24시간 소변량 ≥500 mL로 정의)을 가진 만성 투석실 내 혈액투석 시작 성인(≥18세). 모집 과정의 어려움을 해결하기 위해 선정 기준은 임상시험 진행 중 정교화되었습니다.
• 중재(Intervention):
  • CMIHD: 약물학적 지원을 동반한 주 2회 혈액투석을 실시하며, 잔존 신기능의 저하 또는 임상적 징후에 따라 주 3회 또는 그 이상의 빈도로 증량함.
  • CHD: 표준 주 3회 혈액투석.
• 무작위 배정: 1:1 할당, 의료 시스템 및 혈관 통로 유형(중심 정맥 카테터 대 동정맥 접근로)에 따라 층화함.
• 추적 관찰: 참가자들은 평균 2년 동안 추적 관찰되며, 데이터 수집은 "연구 종료 이벤트"(예: 사망, 이식, 추적 소실) 또는 데이터 락(data lock) 시점까지 계속됩니다.
• 통계적 프레임워크: 분석은 ICH E9(R1) 에스티مند(estimand) 프레임워크를 준수합니다.
  • 일차 결과 변수: 모든 원인의 응급실(ED) 방문, 모든 원인의 입원 및 모든 원인의 사망을 포함하는 복합 결과.
  • 이차 결과 변수: 환자 보고 삶의 질(질병 침습성 척도, EuroQOL-5D-5L) 및 잔존 신기능(RKF) 파라미터(소변량, 요소 제거율, 크레아티닌 제거율)의 변화.
  • 분석 집단: 일차 분석은 ITT(Intention-to-Treat) 원칙을 따릅니다. 이차 분석에는 순응도 및 교차 효과를 평가하기 위해 PP(Per-Protocol) 및 AT(As-Treated) 집단을 포함합니다.
  • 모델링:
    • 일차: 혼합 효과 음이항 회귀 분석(mixed-effect negative binomial regression)을 사용하여 사이트 및 혈관 통로를 보정한 복합 결과의 발생률비(IRR)를 모델링합니다. 비열등성은 1.20의 마진에 대해 단측 97.5% 신뢰 구간을 사용하여 테스트됩니다.
    • 이차: 연속형 결과 변수에 대해 반복 측정 공분산 분석(RMANCOVA)을 사용하며, 적절한 공분산 구조(예: 자기회귀 구조)를 갖춘 혼합 효과 모델을 활용합니다.
  • 검정력(Power): 본 연구는 350명의 무작위 배정 참가자(군당 175명)를 목표로 하며, 이는 20%의 탈락률을 가정할 때 발생률비(IRR) 0.9를 탐지하기 위한 85%의 검정력을 확보하기 위함입니다.

주요 기여
본 논문은 데이터베이스 락 이전에 정의된 TwoPlus 임상시험의 통계 분석 계획(SAP)을 제시하며, 엄격한 분석 프레임워크를 구축합니다. 주요 기여 사항은 다음과 같습니다:

1. 에스티먼드(Estimand) 명시: ITT와 일치하는 치료 정책 전략(treatment policy strategy)을 사용하여 중간 사건(예: 일시적인 치료 중단, 주 2회 및 주 3회 일정 간의 교차)을 처리하는 방법을 명확히 정의했습니다.
2. 모델링 전략: 계수 데이터(복합 안전성 이벤트)를 위한 음이항 회귀 분석과 사이트 수준의 클러스터링 및 개인별 변동성을 고려한 종단적 이차 결과에 대한 혼합 효과 모델의 사용을 상세히 기술했습니다.
3. 순응도 처리: 처방된 투석 빈도에 대한 비순응의 영향을 평가하기 위해 특정 분석 접근 방식(PP 및 AT)을 개설했습니다. 이는 점진적 투석 시험에서 중요한 요소입니다.
4. 강건성 검토: 최종 표본 크기나 추적 관찰 기간이 원래 설계 가정을 벗어날 경우 결과를 해석하기 위한 조건부 검정력 분석을 사전 지정했습니다.

결과
본 문서는 통계 분석 계획이므로 임상시험 결과를 보고하지 않습니다. 대신, 설계 가정을 바탕으로 한 계획된 분석 절차와 검정력 계산을 제시합니다.

• 검정력 시뮬레이션: 본 계획은 실제 IRR이 0.9라고 가정할 때, 350명의 표본 크기가 비열등성(IRR ≤ 1.20)을 입증하기 위한 85%의 검정력을 제공함을 확인합니다.
• 이차 결과 변수: 350명의 참가자를 대상으로 할 때, 기저치와 추적 관찰치 간의 상관관계가 0.8이라고 가정하면, 본 연구는 이차 연속형 결과 변수에 대해 각각 0.201(검정력 80%) 및 0.233(검정력 90%)의 표준화된 효과 크기를 탐지할 수 있습니다.
• 하위 그룹 분석: 치료 효과의 이질성을 평가하기 위해 성별, 연령, 인종, 당뇨병, 혈관 통로 및 용적에 따른 탐색적 하위 그룹 분석을 개설하였으며, 이는 확증적 목적이 아닌 기술적 목적임을 명시했습니다.

의의
TwoPlus 임상시험은 잔존 신기능이 있는 환자들에게 있어 개인화된 점진적 혈액투석 모델이 전통적인 주 3회 혈액투석에 비해 안전성 측면에서 비열등한지를 결정하는 것을 목표로 합니다. 본 연구의 의의는 투석 개시 패러다임을 표준화된 접근 방식에서 개인화된 접근 방식으로 전환하여, 환자의 안전을 해치지 않으면서 치료 부담을 줄일 수 있는 가능성에 있습니다. 본 SAP는 임상시험이 방법론적 엄격함을 갖추어 수행되도록 보장하며, 점진적 투석의 운영에 관한 증거의 핵심적 공백을 다룹니다. 투명하고 사전 지정된 분석 프레임워크를 구축함으로써, 본 연구는 잔존 신기능이 상당한 환자들을 위한 임상 관행 및 지침에 고품질의 근거를 제공하고자 합니다.