Metabolic syndrome in patients receiving glucocorticoid replacement for primary adrenal insufficiency

기술 요약: 일차 부신 기능 저하증 환자의 글루코코르티코이드 보충 요법과 대사 증후군

문제 제기
일차 부신 기능 저하증(PAI)은 환자의 생존을 위해 평생 동안의 글루코코르티코이드(GC) 보충을 필요로 한다. 그러나 즉각 방출형 히드로코르티손(HC)을 사용하는 표준 보충 요법은 내인성 코르티솔 분비의 생리적 일주기 리듬을 재현하는 데 실패한다. 이러한 본질적인 부정확성은 생명을 위협하는 저용량 보충 또는 과도한 고코르티솔 농도에 대한 반복적 노출로 이어질 수 있다. 후자는 대사 조절을 방해하여 중심성 비만, 당뇨 내성, 이상지질혈증, 고혈압 등을 유발할 수 있으며, 이를 통칭하여 대사 증후군(MS)이라 한다. 레지스트리 데이터는 PAI 환자들이 높은 심혈관 사망률을 보인다는 점을 시사하지만, 기존의 스테로이드 보충 요법이 일반 인구와 비교하여 MS 발생 빈도를 직접적으로 높이는지에 대해서는 상충하는 증거가 존재한다. 일부 연구는 당내능 장애 및 이상지질혈증의 높은 비율을 보고하는 반면, 다른 연구들은 GC 용량과의 직접적인 상관관계를 발견하지 못하기도 한다. 본 연구는 기존 요법으로 치료받는 대규모 PAI 환자 코호트에서 MS의 빈도를 평가함으로써 이러한 불일치를 해결하고자 하였다.

연구 방법
본 연구는 폴란드의 한 참조 내분비과에서 진단받은 확진된 성인 PAI 환자 239명(여성 170명, 남성 69명)을 대상으로 한 횡단적 임상 및 생화학적 분석을 수행하였다.

• 선정 및 제외 기준: 참가자들은 임상적 징후, 낮은 아침 코르티솔, 상승된 ACTH, 그리고 ACTH 자극 검사를 바탕으로 PAI로 진단되었다. 이차성 부신 부전, 부신 절제술로 인한 PAI, 또는 희귀 유전적 원인(예: 선천성 부신 과형성증)이 있는 환자는 제외되었다. 갑상선 호르몬이 대사에 미치는 영향을 제거하기 위해 정상 갑상선 기능 환자만을 등록하였다.
• 데이터 수집: 표준 신체 검사에는 체질량 지수(BMI), 허리둘레(WC), 혈압(BP) 측정이 포함되었다. 생화학적 분석에는 공복 혈당, 인슐린, HbA1c, 지질 프로필(총 콜레스테롤, HDL, LDL, 중성지방), 전해질, 갑상선 기능이 포함되었다.
• 치료 요법: 모든 피험자는 즉각 방출형 히드로코르티손을 투여받았다. 용량은 임상적 특징(안녕감, 식욕, 체중, 혈압, 전해질)에 따라 조절되었다. 누적 HC 용량은 (일일 용량 × 치료 연수 × 365)로 계산되었다.
• 진단 기준: MS는 2009년 공동 성명(IDF/AHA)에 따라 정의되었으며, 5가지 항목 중 최소 3가지 이상의 특징(복부 비만 [남성 WC ≥94 cm, 여성 ≥80 cm], 높은 중성지방 [≥150 mg/dl], 낮은 HDL [남성 ≤40 mg/dl, 여성 ≤50 mg/dl], 높은 혈압 [≥130/85 mmHg], 또는 공복 고혈당 [≥100 mg/dl])을 요구하였다.
• 통계 분석: 연속 변수는 분포에 따라 t-검정 또는 Mann-Whitney 검정을 사용하여 분석하였다. 범주형 변수에는 카이제곱 검정을 사용하였다. 다변량 로지스틱 회귀 모델을 개발하여 연령, 성별, 질환 기간, PAI 형태, HC 용량을 통제한 상태에서 MS의 예측 인자를 식별하였다.

주요 결과

• 인구 통계: 환자의 중앙 연령은 48세였으며, 질환 기간의 중앙값은 7년이었다. 여성은 남성에 비해 진단 시 및 연구 시 연령이 유의하게 높았으나, 질환 기간은 성별 간 차이가 없었다.
• 대사 증후군 유병률: 62명의 환자에게 MS가 진단되었다(25.9%). 성별에 따른 유의한 격차가 있었다(여성 31.8% 대 남성 11.6%, P=0.001).
• 폐경 상태: 여성 중에서는 폐경 전 여성(14.7%)보다 폐경 후 여성(43.1%)에서 MS 유병률이 유의하게 높았다(P<0.001).
• 구성 요소 분석:
  • 복부 비만이 가장 빈번한 구성 요소였다(전체 61.9%, 여성 72.3%).
  • 높은 중성지방은 환자의 37.6%에 영향을 미쳤다.
  • 고혈압(또는 치료 중인 고혈압)은 15.5%에서 발견되었다.
  • 공복 고혈당(치료 중인 당뇨 포함)은 23.8%에서 나타났다.
• 용량 상관관계:
  • 일일 HC 용량은 MS가 있는 환자와 없는 환자 간에 유사했다(P=0.338).
  • 그러나 MS 환자는 유의하게 더 높은 누적 HC 섭취량을 보였다(P=0.009).
  • 다변량 로지스틱 회귀 모델에서 연령만이 MS의 유의한 예측 인자였다(OR 1.074/년, P<0.001). 질환 기간, 성별, PAI 형태 및 체질량 조정 일일 HC 용량은 통계적으로 유의한 예측 인자가 아니었다.
• 일반 인구와의 비교: PAI 여성의 MS 유병률(31.8%)은 일반적인 폴란드 인구(WOBASZ II 연구의 약 32.8%)와 유사했으나, PAI 남성의 비율(11.6%)은 일반 인구보다 낮았다. 다만, 이는 남성 코호트의 연령이 더 젊다는 점의 영향을 받았을 수 있다.

주요 기여 및 주장
본 논문은 즉각 방출형 히드로코르티손으로 치료받는 상당한 규모의 PAI 환자 코호트에 대한 상세한 대사 프로파일을 제공함으로써 해당 분야에 기여한다. 주요 기여는 폐경 후 여성을 제외하고는, 기존의 즉각 방출형 히드로코르티손을 사용하는 경우 대사 증후군의 빈도가 일반 인구와 비교하여 높아지지 않는다는 발견이다.

저자들은 다음과 같이 주장한다:

1. 맞춤형 기존 요법: 권장 용량 범위(중앙값 22.5 mg/일) 내에서 투여될 때, 기존의 HC 보충 요법은 대사 증후군의 발생 위험을 본질적으로 높이지 않는다.
2. 연령의 역할: 연령은 PAI 환자에서 MS의 지배적인 예측 인자이며, 이는 스테로이드의 누적 노출 자체보다는 자연적인 대사 위험의 진행과 폐경 후 여성의 보호적인 에스트로겐 효과 상실을 반영한다.
3. 복부 비만: PAI 환자들에게서 복부 비만에 대한 주목할 만한 취약성(61.9%)이 관찰되는데, 이는 일반적인 폴란드 인구의 추세와 일치하지만, 생리적인 체중 회복과 GC 과잉 보충을 구분하기 위한 세심한 모니터링이 필요함을 시사한다.

의의
본 연구는 PAI 환자들에게서 관찰되는 높은 심혈관 사망률이 현재의 보충 요법에 의해 유발된 대사 증후군의 유병률 증가에 의해서만 발생하는 것이 아님을 시사한다. 대신, 그 위험은 환자의 연령 및 폐경 상태와 더 밀접하게 연관되어 있는 것으로 보인다. 저자들은 현재의 가이드라인 내에서 적절히 조절된 기존 HC 요법이 높은 빈도의 MS를 유발하는 것에 책임을 돌릴 수는 없지만, 환자들에게는 혈당, 지질 및 혈압에 대한 주의 깊고 정기적인 모니터링이 필요하다고 결론지었다. 이 결과는 표준 요법의 지속적인 사용을 지지하는 동시에, 특히 고령 및 폐경 후 여성 환자들에게서 대사 합병증을 완화하기 위해 생활 습리 변화 및 필요한 경우 적절한 약물적 개입을 통한 경계가 필요함을 강조한다.