GUVAKOVA FISHing out HER2-low breast cancer for HER2-targeted therapies

유전적 탐정 이야기

당신의 몸이 북적이는 도시라고 상상해 보세요. 그리고 모든 세포 안에는 DNA라고 불리는 아주 작은 설명서가 들어 있습니다. 때때로 그 설명서의 특정 페이지, 즉 "HER2 챕터"라고 부를 수 있는 부분이 너무 많이 복사될 때가 있습니다. 이런 일이 발생하면, 세포는 "HER2 단백질"을 너무 많이 만들기 시작하는데, 이 단백질은 터보 엔진처럼 작동하여 세포가 통제 불능으로 성장하고 공격적인 종양을 형성하게 만듭니다. 수십 년 동안 의사들은 단순한 규칙을 가지고 있었습니다. 만약 종양에 이 여분의 복사본이 아주 많다면, 그것은 "HER2 양성"이며 이 터보 엔진을 표적으로 하는 특수 약물로 치료할 수 있다고 판단했습니다. 반대로 복사본이 매우 적다면 "HER2 음성"이며, 그 특정 약물들은 효과가 없을 것이라고 생각했습니다.

하지만 최근 과학자들은 까다로운 중간 지대를 발견했습니다. 어떤 종양들은 복사본이 폭발적으로 많지는 않지만, 정상적이고 건강한 세포보다는 아주 조금 더 많은 양을 가지고 있습니다. 이것은 로켓십이라기보다는 약간 성능이 강화된 엔진을 가진 자동차와 같습니다. 이것들을 "HER2-저발현(HER2-low)" 종양이라고 부릅니다. 문제는 의사들이 이 복사본의 개수를 세기 위해 사용하는 현재의 도구들이 마치 유리병을 통해 젤리빈의 개수를 짐작하려는 것과 비슷하다는 점입니다. 때때로 병리학자는 몇 개의 여분의 젤리빈을 보고 "정상"이라고 부를 수도 있고, 또 다른 이는 "저발현"이라고 부를 수도 있습니다. 차이가 매우 미묘하기 때문에, 많은 "HER2-저발현" 종양 환자들이 새로운 강력한 약물의 도움을 받을 수 있음에도 불구하고 놓쳐졌습니다. 큰 질문은 이것이었습니다: 어떻게 하면 아무도 치료 기회를 놓치지 않도록 이 "거의 정상인" 종양들을 완벽한 정확도로 찾아낼 수 있을까?

숨겨진 신호 낚기

이것이 바로 마리나 A. 구바코바(Marina A. Guvakova)의 논문이 해결하고자 하는 과제입니다. 인간의 눈에 의존해 개수를 추측하는 대신, 저자는 g3mclass라는 디지털 낚싯대를 소개합니다. 이 소프트웨어를 아주 똑똑하고 자동화된 그물이라고 생각해 보세요. 이 그물은 단순히 젤리빈의 개수를 세는 것이 아니라, "정상적인" 병이 어떤 모습인지 학습한 다음, 인간이 얼마나 많은 병이 있을 것이라고 알려주지 않아도 정상보다 아주 약간 더 무거운 병들을 찾아냅니다.

이 연구는 515개의 실제 유방암 샘플과 52개의 건강한 비암성 조직 샘플에서 방대한 데이터를 수집했습니다. 연구진은 이 데이터를 g3mclass 소프트웨어에 입력했고, 이 소프트웨어는 "가우시안 혼합 모델링(Gaussian mixture modeling)"이라는 영리한 수학적 기법을 사용했습니다. 쉽게 말해, 소프트웨어는 전체 HER2 수치의 스펙트럼을 살펴보고 "여기에 선을 긋는 것이 가장 타당한가?"라고 자문했습니다. 소프트웨어는 데이터를 미리 만들어진 상자에 강제로 끼워 맞추지 않았고, 데이터가 스스로 이야기를 들려주게 했습니다.

소프트웨어는 매우 흥able한 사실을 발견했습니다. 소프트웨어는 "HER2-음성" 종양을 논문에서 **HER2-정상(HER2-normal)**과 **HER2-저발현(HER2-low)**이라고 부르는 두 개의 뚜렷한 그룹으로 성공적으로 분리해 냈습니다.

• HER2-정상 그룹(217례)은 HER2 수치가 건강한 조직과 정말로 구별할 수 없을 정도였습니다. 이들의 평균 HER2 복사본 수는 2.11 이하였습니다. 이들은 정상 세포와 똑같이 보이고 행동하는 종양들입니다.
• HER2-저발현 그룹(125례)은 달랐습니다. 이들의 HER2 수치는 정상 그룹보다 통계적으로 높았지만(P < 0.0001), "증폭" 경보를 울릴 정도의 수준은 아니었습니다. 이 종양들은 평균 HER2 복사본 수가 2.11에서 3.36 사이였습니다.

여기서 이야기는 정말 흥미로워집니다. 논문은 면역조직화학염색(IHC)이라는 테스트를 사용하여 이러한 종양을 바라보는 기존 방식의 중대한 한계를 강조합니다. 연구 결과, IHC 점수는 HER2-저발현 그룹과 HER2-정상 그룹을 구별하지 못했습니다. HER2-저발현 그룹은 정상 그룹에 비해 IHC 1+ 점수 비율이 약간 높았고(15.2% 대 3.2%), IHC 0 점수가 적었지만(82.4% 대 95.9%), 그 겹치는 부분이 너무 커서 IHC만으로는 신뢰할 수 없었습니다. 본질적으로, 현재의 IHC 테스트는 흐릿한 카메라와 같습니다. 종양이 진정으로 정상인지, 아니면 약간 높아진 상태인지 명확하게 구분하는 데 어려움을 겪는데, 왜냐하면 둘 다 "0" 또는 "1+"로 보일 수 있기 때문입니다.

논문은 낮은 범위의 HER2 발현을 해석하기 위해 IHC 점수에만 의존하는 것은 이 두 그룹을 구별하는 데 불충분하다고 제안합니다. 대신, 이 자동화된 방법을 통해 실제 HER2 복사본 수(FISH 신호)를 살펴보는 것이 이러한 환자들을 낚아채는 더 정밀한 방법이라고 제안합니다. 소프트웨어는 HER2-저발현 그룹이 "증폭" 임계값에 도달하지 않더라도 정상 그룹보다 유의미하게 높은 복사본 수를 가지고 있음을 식별했습니다.

저자들은 이것이 최종적인 만병통치약이 아니라 대규모 데이터셋에 기반한 "시사적인" 발견임을 주의 깊게 밝히고 있습니다. 그들은 자신들의 연구가 "이차 분석(secondary analysis)"이었다는 점을 언급했는데, 이는 다른 목적(병리학자 숙련도 테스트)으로 이미 수집된 데이터를 검토한 것이므로, 이 특정 "HER2-저발현" 환자들을 치료하는 것이 생명을 구할 수 있다는 것을 증명할 직접적인 환자 결과 데이터는 없었다는 의미입니다. 그러나 논문은 이 자동화된 방법이 의사들이 추측하는 것을 멈추는 데 도움이 될 수 있음을 강력히 시사합니다. 이 소프트웨어를 사용함으로써, 실험실은 새로운 치료를 받을 가능성이 있는 125개의 "HER2-저발현" 사례를 자동으로 분류해 내는 동시에, 치료 가능성이 낮은 217개의 "진짜 HER2-정상" 사례는 안전하게 제외할 수 있습니다.

요약하자면, 이 논문은 "거의 정상인" 종양과 "진짜 정상인" 종양을 분류하는 새로운 자동화된 방법을 제안합니다. 컴퓨터를 사용하여 단순히 시각적인 염색을 분석하는 대신 정확한 유전자 복사본 수를 분석함으로써, 우리가 스펙트럼의 경계에 있는 환자들을 마침내 놓치지 않고, 그들이 적절한 시기에 적절한 치료를 받을 수 있도록 보장할 수 있다고 제안합니다.