Creating a cohort of women with incident diabetes and a background of gestational diabetes from UK electronic health records for retrospective cohort studies

기술 요약: 영국 전자 건강 기록을 활용한 임신성 당뇨병 병력이 있는 여성의 신규 당뇨병 코호트 생성

문제 정의
전자 건강 기록(EHR)은 당뇨병(DM) 및 임신성 당뇨병(GDM)의 장기적 합병증을 연구하기 위한 풍부한 데이터 소스를 제공한다. 그러나 이러한 기록을 후향적 코호트 연구에 활용하는 데는 중요한 방법론적 과제가 존재한다. 구체적으로, 진단 코드가 소급적으로 입력되거나 시간적 정밀도가 부족할 수 있기 때문에, 신규 당뇨병 진단 날짜를 정확하게 도출하는 것은 매우 까널하다. 또한, 만성 당뇨병(예: 제1형 또는 제2형)과 GDM을 구분하는 것은 어렵다. 특히 임신 중 우연히 발견된 전당뇨(pre-gestational diabetes)를 설명하기 위해 GDM이라는 용어가 사용되는 경우, 코딩 관행의 모호함으로 인해 구분이 쉽지 않다. 기존의 방법론들은 젊은 인구층을 제외하거나 GDM과 만성 당뇨병을 구분하지 못하는 경우가 많아, GDM 병력이 있는 여성의 장기적 합병증(예: 당뇨병성 망막병증)을 만성 당뇨병의 후속 발생이라는 교란 요인 없이 연구하는 데 한계가 있다.

방법론
본 연구는 일차 의료 기록을 이차 의료 데이터(Hospital Episode Statistics Admitted Patient Care – HES APC) 및 통계청(ONS) 사망 데이터와 연계한 Clinical Practice Research Datalink (CPRD)-Aurum 데이터베이스를 활용하였다. 코호트 형성 과정은 2007년에서 2013년 사이에 18~65세 사이의 여성을 추출하는 과정을 포함하였다.

핵심 방법론은 다음을 설계하기 위한 일련의 알고리즘을 포함한다:

1. 신규 진단 날짜 정의: 본 연구는 실제 만성 당뇨병 진단일에 가장 가까운 날짜를 특정하기 위해 증거의 계층 구조를 구축하였다. 이 계층 구조는 다음을 우선순위로 한다:

   • 명확한 당뇨병 코딩 (예: "제1형" 또는 "제2형" 당뇨병).
   • 진단 기준을 충족하는 혈당 검사 결과 (HbA1c > 6.5% 또는 48 mmol/mol; 공복 혈당 > 6.9 mmol/L; 무작위 혈당 > 11.0 mmol/L).
   • 당뇨병 전용 항당뇨병 약물 처방 (예: 설포닐우레아, GLP1RAs, DPP4 억제제).
   • HES ICD-10 당뇨병 코딩.
   • 제외 대상: 메트포르민 단독 처방은 다낭성 난소 증후군(PCOS) 및 비당뇨성 고혈당증(NDH)과의 높은 연관성 때문에 제외되었다. 글리클라지드(gliclazide)의 단기 처방은 스테로이드 유발 고혈당증을 나타낼 수 있으므로 제외되었다.

2. 만성 당뇨병과 GDM 및 기타 질환의 구분:

   • 알고리즘 B (약물 기반): 약물이 유일한 증거인 경우, 처방 내역을 PCOS, NDH 및 임신 기록과 대조하여 검토하였다. 메트포르민은 PCOS/NDH가 있는 경우 무시되었으며, 인슐린은 임신 기간 외에 그리고 산후 최소 3개월 이후에 처방된 경우에만 유효한 것으로 간주되었다.
   • 알고리즘 C (맥락 의존적 코딩): "임신 중 당뇨병"과 같은 코드는 모호한 것으로 취급되었다. 만약 이러한 코드가 임신 중에 나타났으나 이후 명확한 증거가 없다면, 해당 코드는 무시되었다. 만약 모호한 코드가 1년 이내에 명확한 당뇨병 코딩으로 이어졌다면, 이전 코드는 우연히 진단된 만성 당뇨병으로 간주되었다. 만약 이후의 공백이 있다면, 이전 코드는 잠재적인 GDM 에피소드로 처리되었다.
   • 알고리즘 D (시간적 분리): 임신과 겹치거나 명확한 증거가 나타나기 최소 1년 전에 발생한 모호한 증거는 GDM을 만성 당뇨병의 발병으로 오분류하는 것을 방지하기 위해 제외되었다.

3. 데이터 정제 및 통합:

   • 식별자 통합: 진료소 변경이나 중복으로 인해 발생하는 다수의 환자 식별자(patid)를 가진 환자들을 CPRD Master Person Service ID(CPRD MPSid), 등록 기간 및 이벤트 날짜를 매칭하여 완전한 데이터 캡처를 위해 통합하였다.
   • 날짜 검증: 잘못된 날짜(예: 출생 전 날짜)는 수정하거나 폐기하였다. 등록 또는 진단보다 사망 날짜가 앞서는 대상자는 제외하였다.
   • GDM 코호트 형성: 신규 당뇨병 진단 전 최소 1년 이전에 GDM 에피소드가 있었던 여성들로 구성된 별도의 GDM 코호트를 형성하였다. 이 간격은 GDM 에피소드가 만성 당뇨병 진단과 구별되도록 보장한다.

주요 기여

• 젊은 인구층을 위한 견고한 방법론: 여성 35세 또는 40세 미만을 제외했던 이전 연구들과 달리, 본 프로토콜은 18~65세 여성을 포함하여 조기 발병 당뇨병 포착 및 합병증에 대한 더 긴 추적 관찰 기간을 개선하였다.
• GDM과 만성 당뇨병의 차별화: 본 연구는 진정한 GDM(해소되는 형태)과 임신 중 우연히 진단된 전당뇨(지속되는 형태)를 구분하기 위한 상세한 단계별 접근 방식을 제공하며, 이는 후향적 연구에서 자주 놓치는 부분이다.
• 모호성 처리: 알고리즘은 맥락 의존적 코드 및 메트포르민의 이중 용도와 같은 EHR 코딩의 이질성을 구체적으로 다루어 오분류를 최소ක화한다.
• 데이터 통합: 본 프로토콜은 CPRD 시스템 내의 여러 GP 진료소에 걸쳐 파편화된 환자 기록을 통합하는 해결책을 제시한다.

결과
초기 730,353명의 여성 추출물으로부터, 개발된 알고리즘을 적용한 결과 2007년에서 2013년 사이에 진단된 신규 당뇨병 환자 83,283명의 최종 코호트가 도출되었다.

• GDM 노출 코호트: 3,686명의 여성이 당뇨병 진단 전 GDM 병력이 있는 것으로 확인되었다.
• 비(非) GDM 노출 코호트: 79,597명의 여성이 비 GDM 코호트에 포함되었다.
• 검증: 50개의 기록에 대한 내부 검증을 통해 진단 날짜와 코호트 할당의 정확성을 확인하였으며, 이를 통해 "당뇨병 클리닉 방문"과 같은 비특이적 코드를 제거하는 등 코딩 목록을 정교화하였다.
• 통계적 검정력: 결과적인 표본 크기는 비노출 그룹의 사건 발생률을 30%로 가정했을 때, 임상적으로 의미 있는 위험비(hazard ratio) 1.12를 탐지하기 위한 98% (1 – β = 0.98)의 연구 검정력을 제공한다.

의의 및 주장
저자들은 이 방법론이 GDM 병력이 있거나 없는 여성의 신규 당뇨병 코호트를 형성하기 위한 "잠재적으로 널리 적용 가능한 상세한 방법론"을 제공한다고 주장한다. 본 연구의 의의는 만성 당뇨병의 발생이 합병증 발생을 교란하지 않는 통제된 방식으로, GDM의 장기적 합병증(예: 당뇨병성 망막병증)을 탐구하는 견고한 후향적 코호트 연구를 용이하게 한다는 점에 있다. 만성 당뇨병의 시작 시점과 GDM 에피소드를 정확하게 구분함으로써, 본 연구는 GDM이 장기적 위험에 대한 독립적인 지표 역할을 하는지 조사할 수 있게 하며, 이는 잠재적으로 고위험군을 위한 조기 선별 검사 프로토콜을 결정하는 데 도움을 줄 수 있다. 저자들은 이 접근 방식이 GDM 병력을 제외하거나 우연히 진단된 만성 당뇨병과 구분하지 못했던 기존 문헌의 공백을 메운다고 언급하였다.