Exploratory machine learning analysis of factors associated with positive circumferential resection margins following transanal total mesorectal excision: a multicenter registry study

기술 요약: taTME 후 양성 원주 절제면(CRM)과 관련된 요인에 대한 탐색적 머신러닝 분석

문제 제기
양성 원주 절제면(CRM)은 직장암 수술에서 중요한 종양학적 질적 지표이며, 국소 재발 및 생존율 감소와 밀접하게 연관되어 있다. 해부학적으로 까다로운 사례(예: 좁은 골반, 비만)에서 시야 확보와 박리를 개선하기 위해 경항문 총직장간막 절제술(ta-TME)이 도입되었다. 그러나 음성 CRM을 달성하는 것은 주요한 수술적 목표이다. 기존의 레지스트리 기반 연구들은 위협받는 직장간막 근막(MRF) 및 진행된 종양 병기 등을 위험 요인으로 식별하기 위해 로지스틱 회귀 분석을 활용해 왔다. 그러나 실제 환경의 레지스트리 데이터 내에서 비선형 관계를 모델링하고 복잡한 변수 간 상호작용을 해석하는 데 있어 머신러닝(ML) 알고리즘의 점진적 가치에 대해서는 추가적인 탐색이 필요하다. 본 연구는 대규모 다기관 레지스트리를 사용하여 taTME 후 CRM 양성과 관련된 요인을 탐색하고, 여러 ML 알고리즘을 비교하여 영향력 있는 예측 인자를 식별하고자 한다.

연구 방법론

• 데이터 소스: 본 연구는 2017년에 설립된 전국 단위 웹 기반 레지스트리인 중국 taTME 레지스트리 협력체(CTRC)의 데이터를 활용하였다. 코호트는 2017년 11월부터 2024년 7월까지 32개 기관에서 일차적 taTME를 받은 1,625명의 직장암 환자를 포함하였다.
• 결과 변수: 주요 결과는 병리학적 CRM 양성으로 정의되었으며, 이는 CRM으로부터 ≤1 mm 이내에 종양 세포 또는 악성 림프절이 존재하는 경우를 의미한다. 관찰된 양성 발생률은 2.77%(45례)였다.
• 예측 변수: 인구통계학적 특성(연령, BMI, 성별), 수술 전 영상 의학적 특성(종양 위치, 임상 T/N 병기, 위협받는 MRF, 혈관 외 침범), 치료 이력(선행 요법), 수술 중 요인(전문가 감독, 수술 접근법, 전환 수술, 치근간 절제술[ISR], 수술 중 난이도), 그리고 수술 후 병리(병리학적 T/N 병기)를 포함한 21개의 변수를 고려하였다.
• 데이터 전처리: 결측치(전체 11.69%)는 랜덤 포레스트 기반의 다중 대치법(multiple imputation)을 사용하여 처리하였다. 데이터 누수(data leakage)를 방지하기 위해, 희귀한 결과 분포를 보존하기 위한 층화 추출법을 사용하여 데이터셋을 훈련(70%) 및 검증(30%) 코호트로 분할한 후에 대치를 수행하였다.
• 모델 개발: 9가지 지도 학습 머신러닝 알고리즘을 평가하였다: 로지스틱 회귀(LR), 엘라스틱 넷(ENET), 의사결정 나무(DT), 랜덤 포레스트(RF), XGBoost, 방사형 서포트 벡터 머신(RSVM), 다층 퍼셉트론(MLP), LightGBM, 그리고 k-최근접 이웃(KNN). 하이퍼파라미터는 5-겹 교차 검증을 포함한 그리드 탐색을 통해 최적화되었다.
• 평가: 성능은 ROC 곡선 아래 면적(AUC), 정확도, 민감도, 특이도 및 기타 지표를 사용하여 평가되었다. 변수의 기여도를 정량화하기 위해 SHAP(SHapley Additive exPlanations)을 사용하여 모델 해석을 수행하였다.

주요 결과

• 모델 성능: 검증 코호트에서 방사형 서포트 벡터 머신(RSVM) 모델이 0.842(95% CI: 0.696–0.989)로 가장 높은 겉보기 AUC를 나타냈다. 로지스틱 회귀 또한 AUC 0.819로 유사한 판별력을 보였다. 랜덤 포레스트 및 KNN과 같은 다른 모델들은 높은 훈련 AUC(>0.90)를 보였으나 검증 성능은 낮았으며, 이는 이러한 희귀 사건 설정에서의 과적합(overfitting)을 시사한다.
• 변수 중요도: RSVM 모델에 대한 SHAP 분석 결과, CRM 양성의 가장 영향력 있는 세 가지 예측 인자가 식별되었다:
  1. 병리학적 N 병기.
  2. 수술 전 MRI 상의 위협받는 직장간막 근막(MRF).
  3. 치근간 절제술(ISR).
• 임상적 연관성: CRM 양성 환자들은 임상 및 병리학적 T/N 병기가 높고, MRF 침범이 있으며, MRI 상 EMVI 양성일 가능성이 높았다. 전문가의 감독 없이 수행된 수술은 더 높은 CRM 양성과 관련이 있었으며, 단변량 분석에서 ISR 및 로봇 수술은 더 높은 CRM 양성률을 보였다.
• 기관 간 차이: 참여한 32개 센터 간에 CRM 양성률의 유의미한 이질성이 관찰되었으나(p < 0.001), 센터의 케이스 수와 CRM 양성률 사이에는 유의미한 상관관계가 발견되지 않았다.

의의 및 주장
저자들은 본 연구를 확정적인 임상 예측 도구가 아닌 탐색적 분석으로 규정한다. 주요 의의는 다음과 같다:

1. 기존 요인의 검증: 대규모 중국 다기관 레지스트리 내에서 임상적으로 타당한 요인들(위협받는 MRF, 진행된 림프절 병기, ISR을 통한 수술 복잡성)이 CRM 양성과 강력하게 연관되어 있음을 확인하였다.
2. 방법론적 탐색: 실제 환경의 taTME 레지스트리에 다수의 ML 알고리즘과 SHAP 해석을 적용하는 것을 입증하였으며, 희귀한 결과를 모델링할 때 발생하는 문제점(낮은 사건-예측 변수 비율)과 과적합의 위험을 강조하였다.
3. 한계 및 범위: 저자들은 모델에 수술 중 및 수술 후 변수(예: 병리학적 병기, ISR, 수술 중 난이도)가 포함되어 있어, 이를 수술 전 의사결정 지원 도구로 사용하기에는 부적절하다고 명시하였다. 검증 단계에서의 낮은 양성 예측도(PPV ~0.10) 또한 즉각적인 임상적 유용성을 제한한다.
4. 향후 방향: 본 연구는 ML이 복잡한 변수를 통합할 수는 있지만, 표준적인 다학제적 평가에 대한 가치는 아직 입증되지 않았다고 결론짓는다. 향-후 연구에서는 오직 수술 전 변수만을 사용하는 모델을 개발하고, CRM 양성 사례 수를 늘리며, 임상 적용 전 독립적인 외부 검증을 수행해야 한다.

본 논문은 새로운 예측 인자를 발견했다고 주장하는 것이 아니라, 대규모 레지스트리 프레임워크 내에서 알려진 위험 요인들을 정량적으로 통합하여 taTME 맥락에서의 상대적 기여도를 더 잘 이해하고자 하는 것이다.