Complex Networks and the Drug Repositioning Problem

Deze masterproef onderzoekt de grafische eigenschappen van een multi-level netwerk van geneesmiddelen en eiwitten om de evolutie van ontdekkingen te analyseren en een netwerkdiffrusie-systeem te ontwikkelen voor het prioriteren van bestaande geneesmiddelen voor herpositionering tegen verwaarloosde tropische ziekten.

De kern

De Grote Medicijn-Netwerk: Hoe een Fysicus de Schatkaart voor Nieuwe Geneesmiddelen Tekende

Stel je voor dat de wereld van medicijnen en ziekten een gigantisch, complex spinnenweb is. Aan de ene kant hangen er medicijnen (de kleine pillen en drankjes), en aan de andere kant eiwitten in ons lichaam (de kleine machines die ziektes veroorzaken of genezen). Soms raakt een medicijn een eiwit aan en stopt het met werken, waardoor de ziekte geneest.

Deze scriptie van Felipe Bivort Haiek is als het ware een onderzoek naar hoe dit web eruitziet, zodat we sneller nieuwe medicijnen kunnen vinden voor ziektes die vaak vergeten worden, zoals malaria of de ziekte van Chagas.

Hier is de uitleg, vertaald naar alledaags taal:

1. Het Probleem: Te duur en te langzaam

Het vinden van een nieuw medicijn is als het zoeken naar een naald in een hooiberg, maar dan duurt het 15 jaar en kost het biljoenen dollars. Gelukkig hebben we een slimme truc: Medicijnherpositionering.

• De Analogie: Stel je voor dat je een sleutel hebt die perfect past in een slot van een oude kast. Je wilt diezelfde sleutel gebruiken om een nieuwe kast te openen. In plaats van een hele nieuwe sleutel te smeden (een nieuw medicijn maken), probeer je de oude sleutel op een ander slot te passen. Vaak werkt dat!

2. De Oplossing: Een Kaart van Verbindingen

Felipe heeft een enorme digitale kaart gemaakt van alle bekende medicijnen en eiwitten. Hij heeft deze kaart in drie lagen opgebouwd, alsof je een 3D-puzzel maakt:

• Lagen 1: De Medicijnen (De Sleutels)
  Hier kijkt hij naar hoe medicijnen op elkaar lijken.

  • Tanimoto: Dit is alsof je kijkt of twee medicijnen dezelfde "bouwstenen" hebben (zoals twee auto's die allebei vier wielen en een motor hebben).
  • Substructuur: Dit is nog specifieker. Het is alsof je kijkt of het ene medicijn een klein stukje van het andere medicijn in zich heeft.
  • Het Resultaat: Hij zag dat medicijnen die chemisch op elkaar lijken, vaak dezelfde ziekte-eiwitten aanvallen. Het is alsof je merkt dat alle sleutels met een blauw handvat ook deuren openen in de keuken.

• Lagen 2: De Eiwitten (De Sloten)
  Hier kijkt hij naar de eiwitten in het lichaam. Maar hoe weet je welke eiwitten belangrijk zijn?

  • Hij gebruikte annotaties (labels). Stel je voor dat elk eiwit een naamkaartje heeft met daarop wat het doet (bijv. "Hulp bij DNA-reparatie" of "Zorgt voor signaaloverdracht").
  • De Vinding: Hij ontdekte dat bepaalde labels (zoals "Kinase" of "Receptor") veel vaker voorkomen bij medicijnen die werken. Het is alsof je merkt dat alle sleutels die deuren openen in de slaapkamer, een zilveren randje hebben. Als je een nieuw eiwit ziet met dat zilveren randje, is de kans groot dat een medicijn erop werkt.

• Lagen 3: De Verbindingen (De Netwerken)
  Hij heeft gekeken hoe deze lagen met elkaar praten.

  • De "Crawlers" vs. De "Jumpers": Hij keek naar de geschiedenis van medicijnen.
    • Jumpers: Nieuwe medicijnen die plotseling een heel nieuw eiwit aanvallen (zeldzaam).
    • Crawlers: Nieuwe medicijnen die langzaam "kruipen" van een bekend eiwit naar een nieuw, maar gerelateerd eiwit.
  • De Les: De meeste nieuwe ontdekkingen zijn eigenlijk "Crawlers". Bedrijven bouwen voort op wat ze al weten. Als je een medicijn hebt dat werkt op een muis, is de kans groot dat het ook werkt op een menselijk eiwit dat erop lijkt.

3. De Slimme Voorspelling (De Voorspellingsmachine)

Felipe heeft een algoritme (een rekenmachine) gebouwd dat werkt als een stemmachine.

• Hoe het werkt: Stel, je wilt weten of een nieuw eiwit in een ziekteverwekker (zoals de malaria-parasiet) geneesbaar is.
• Je kijkt naar de "buren" van dat eiwit in het netwerk. Als de buren (andere eiwitten) al bekend zijn als doelwitten voor medicijnen, dan krijgt jouw nieuwe eiwit een stem.
• Hoe meer "populaire" buren het heeft, hoe hoger de score.
• Het Resultaat: Deze machine werkt fantastisch voor parasieten en ziekteverwekkers (zoals malaria), omdat ze sterk verbonden zijn met de bekende wereld van medicijnen. Voor mensen en gist werkt het minder goed, omdat die al zo goed bestudeerd zijn dat de "buren" niet altijd helpen bij het voorspellen van nieuwe dingen.

4. Waarom is dit belangrijk?

Voor arme landen met verwaarloosde tropische ziektes is het te duur om elke keer een nieuw medicijn te ontwikkelen.

• De Analogie: In plaats van een nieuwe fabriek te bouwen om een nieuw type schoen te maken, kijken we of we de oude schoenen uit de fabriek kunnen aanpassen voor een nieuwe voet.
• Door te kijken naar dit netwerk, kunnen wetenschappers sneller zeggen: "Hey, dit bestaande medicijn tegen kanker lijkt wel op iets dat de malaria-parasiet zou kunnen doden."

Samenvatting in één zin

Felipe heeft een digitale "vrienden-netwerk" kaart gemaakt van medicijnen en ziektes, ontdekt dat medicijnen die op elkaar lijken ook op dezelfde ziektes werken, en gebruikt deze kaart om slimme voorspellingen te doen over welke oude medicijnen nieuwe ziektes kunnen genezen.

Het is als het oplossen van een gigantisch raadsel, waarbij je de stukjes die je al hebt gebruikt om te voorspellen waar de ontbrekende stukjes zitten.

Technische samenvatting

Titel: Complexe Netwerken en het Probleem van Drugherpositionering

Auteur: Felipe Bivort Haiek
Instituut: Faculteit Exacte en Natuurwetenschappen, Universiteit van Buenos Aires (2017)

---

1. Probleemstelling

De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen is een uiterst kostbaar en tijdrovend proces (12-15 jaar, miljarden dollars) met een lage succesratio (slechts 1 op de 24 kandidaten haalt de klinische fase). Dit geldt vooral voor verwaarloosde tropische ziekten (NTD's), waar de commerciële prikkel ontbreekt.
Het doel van dit onderzoek is het verbeteren van drugherpositionering (het vinden van nieuwe toepassingen voor bestaande geneesmiddelen) door het gebruik van chemogenomische data. De kernvraag is hoe men, op basis van bestaande netwerken van interacties tussen geneesmiddelen, eiwitten (doelen) en biologische annotaties, nieuwe therapeutische koppelingen kan voorspellen en prioriteren, met name voor pathogenen die NTD's veroorzaken.

2. Methodologie

De auteur hanteert een multilagen-netwerkaanpak gebaseerd op de TDR Targets-database. Het netwerk bestaat uit drie lagen:

1. Geneesmiddelenlaag: Koppelingen gebaseerd op chemische gelijkenis (Tanimoto-coëfficiënt en substructuur).
2. Eiwitlaag (Doelen): Experimenteel gerapporteerde bio-activiteit tussen geneesmiddelen en eiwitten.
3. Annotatielaag: Eiwitkenmerken zoals PFAM-domeinen, orthologe groepen en metabole paden.

Belangrijke methodologische stappen:

• Netwerkpunten en Projectie: Het gebruik van bipartiete netwerken (bijv. geneesmiddelen-eiwitten) en hun projectie naar single-party netwerken (bijv. eiwit-eiwit netwerken) via verschillende methoden:
  • Triviale projectie: Aantal gedeelde partners.
  • ProbS (Probabilistic Similarity): Gewogen projectie gebaseerd op de graad van de partners.
  • StatVal (Statistical Validation): Projectie waarbij koppelingen alleen worden behouden als ze statistisch significant zijn (gecorrigeerd voor toeval via de hypergeometrische verdeling).
• Prioriteringsalgoritme: Toepassing van een Voting Scheme (VS), vergelijkbaar met K-Nearest Neighbors (K=1), om de "druggability" (kans op succesvolle geneesmiddelontwikkeling) van eiwitten te voorspellen. De informatie stroomt van bekende doelen naar onbekende doelen via gedeelde annotaties.
• Validatie: Gebruik van ROC-curves en de AUC-0.1 (Area Under Curve voor een False Positive Rate van 10%) om de voorspellende nauwkeurigheid te meten.
• Temporele Analyse: Onderzoek naar de evolutie van het netwerk in de tijd om te bepalen of nieuwe koppelingen ontstaan via "hopping" (volledig nieuwe ontdekkingen) of "crawling" (uitbreiding van bestaande kennis).

3. Belangrijkste Bijdragen

• Netwerkreductie en Clusteranalyse: De auteur introduceert een methode om het netwerk te verkleinen door geneesmiddelen te groeperen in clusters op basis van substructuur (S-clusters) en Tanimoto-gelijkenis (T-clusters). Dit vermindert de complexiteit zonder informatieverlies.
• Kwantificering van Annotatie-Relevantie: Ontwikkeling van een Rscore (gebaseerd op de Fisher-test p-waarde) om te bepalen welke annotaties (zoals specifieke PFAM-domeinen) het sterkst correleren met druggability.
• Interspecifieke Informatieoverdracht: Analyse van de entropie van annotaties om te meten hoe goed kennis over druggability kan worden overgedragen tussen verschillende soorten (bijv. van modelorganismen naar pathogenen).
• Identificatie van "Crawling" als Groeimechanisme: Het aantonen dat de groei van het bio-activiteitsnetwerk voornamelijk plaatsvindt via "crawling" (nieuwe koppelingen op basis van bestaande kennis), wat de basis vormt voor voorspellende algoritmen.

4. Resultaten

• Structuur van Geneesmiddelen: Er is een sterke correlatie gevonden tussen chemische gelijkenis (vooral substructuur) en gedeelde biologische doelen. Substructuur-clusters zijn heterogener en voorspellender dan Tanimoto-clusters.
• Rol van Annotaties: PFAM-domeinen (zoals kinases, ionkanalen en receptoren) zijn de belangrijkste drijvers van druggability. Annotaties met een hoge entropie (verspreid over veel soorten) en een hoge Rscore (sterke correlatie met druggability) zijn ideaal voor het overdragen van informatie tussen soorten.
• Prioriteringsprestaties:
  • Het prioriteringsmodel presteerde zeer goed voor pathogene soorten (zoals Trypanosoma cruzi en Plasmodium falciparum), met hoge AUC-waarden.
  • De prestaties waren lager voor modelorganismen zoals Homo sapiens en Saccharomyces cerevisiae. Dit wordt toegeschreven aan de netwerktopologie: pathogene doelen zijn beter "verbonden" met de rest van het netwerk via gedeelde annotaties, terwijl menselijke doelen soms geïsoleerder liggen of minder informatie uit andere soorten ontvangen.
• Temporele Evolutie: De analyse toont aan dat slechts ongeveer 10% van de nieuwe geneesmiddelen volledig nieuwe doelen target ("hoppers"). De overgrote meerderheid (90%) volgt een "crawling"-patroon, waarbij nieuwe activiteit wordt gevonden op doelen die al bekend zijn bij andere soorten of via bestaande geneesmiddelen.
• Koppeling van Domeinen: Door "cliques" (dicht verbonden groepen van 4 PFAM-domeinen) als zaden te gebruiken in het prioriteringsalgoritme, konden geneesmiddelen worden geïdentificeerd met een vergelijkbaar werkingsspectrum, zelfs als ze chemisch niet direct op elkaar leken.

5. Betekenis en Conclusie

Dit proefschrift demonstreert dat complexe netwerkanalyse een krachtig instrument is voor drugherpositionering, vooral voor verwaarloosde tropische ziekten.

• Strategische Implicatie: De bevinding dat nieuwe ontdekkingen voornamelijk via "crawling" ontstaan, valideert de strategie om bestaande kennis uit modelorganismen te gebruiken om nieuwe doelen in pathogenen te vinden.
• Methodologische Vooruitgang: De combinatie van statistische validatie (StatVal) voor netwerkpunten en het gebruik van Rscore en entropie voor annotatie-gewicht biedt een robuust raamwerk voor het voorspellen van nieuwe drug-doelkoppelingen.
• Toepassing: De methode is succesvol gevalideerd op pathogenen, wat aantoont dat het mogelijk is om de "druggability" van eiwitten in slecht bestudeerde organismen te voorspellen door gebruik te maken van de rijke data uit goed bestudeerde modelorganismen.

Samenvattend biedt dit werk een wiskundig onderbouwde route om de kosten en het risico van geneesmiddelenontwikkeling te verlagen door de onderliggende topologische structuren van chemogenomische data te benutten.