Closest relatives of poxviruses replicate in the digestive system of humans and animals worldwide

Deze studie beschrijft de ontdekking van egovirussen, een wereldwijd verspreide groep van DNA-virussen die voornamelijk in het spijsverteringsstelsel van dieren en mensen voorkomen, nauw verwant zijn aan poxvirussen en waarschijnlijk een evolutionaire overgang vertegenwoordigen van infecties bij darm-eencelligen naar die bij dierlijke cellen.

De kern

De Grote Ontdekking in de Buik: Een Vergeten Virusfamilie

Stel je voor dat je maag en darmen een enorme, drukke stad zijn. We weten al eeuwen dat deze stad vol zit met bacteriën (de bewoners) en dat er soms kleine virussen rondzweven die ziektes veroorzaken. Maar tot nu toe dachten wetenschappers dat er in deze "buikstad" geen grote, complexe virussen woonden. Ze dachten dat die alleen in de oceaan of in de natuur buiten te vinden waren.

Deze nieuwe studie is als het vinden van een geheime ondergrondse metrolijn in die stad die niemand eerder zag. Hier is wat ze hebben gevonden, vertaald in begrijpelijke taal:

1. De "Egovirussen": De Nieuwe Bewoners

De onderzoekers hebben een heel nieuwe groep virussen ontdekt, die ze Egovirussen hebben genoemd (van Ego voor "eigen" en virus).

• Waar zitten ze? Ze leven bijna uitsluitend in de maag en darmen van mensen, koeien, varkens, geiten en zelfs wilde dieren.
• Hoe groot zijn ze? Ze zijn enorm. Ze hebben een groot, complex DNA-geheel, veel groter dan de virussen die we normaal kennen.
• Hoeveel zijn er? Ze zijn overal. Ze zitten in mensen over de hele wereld, van steden tot afgelegen dorpen. Zelfs in de buik van buffels zijn ze in grote getalen aanwezig.

2. De Familieband: De "Grootouders" van de Pokken

Dit is het meest spannende deel. Deze egovirussen zijn de naaste familieleden van de bekende pokkenvirussen (zoals de kleine pokken die ooit de wereld teisterde, of de apenpokken).

• De Analogie: Stel je voor dat de pokkenvirussen (die nu mensen ziek maken) een lange, ingewikkelde familiegeschiedenis hebben. Wetenschappers wisten niet precies waar deze familie vandaan kwam. Ze zochten naar de "grootouders".
• De Oplossing: De egovirussen zijn die verloren link! Ze lijken op de voorouders van de pokkenvirussen. Ze bewijzen dat de voorouders van deze dodelijke virussen oorspronkelijk niet in mensen zaten, maar in de darmen van dieren woonden.

3. Wie zijn de echte bewoners? (De "Gastheren")

Je zou denken dat deze virussen direct in de menselijke cellen zitten, maar dat is waarschijnlijk niet zo.

• De Metafoor: Stel je voor dat de egovirussen geen directe huurders zijn in het grote huis (de mens), maar dat ze in de kleine, onzichtbare appartementen van de bewoners wonen.
• De Verklaring: In onze darmen leven er ook kleine eencellige organismen (zoals Trichomonas en Ciliaten). Deze organismen zijn de "gastheren" voor de egovirussen. De virussen infecteren deze kleine eencelligen, die op hun beurt weer in de darmen van dieren en mensen leven.
• Waarom is dit belangrijk? Omdat deze kleine eencelligen vaak in de darmwand zitten, konden de virussen in de loop van de miljoenen jaren "leren" om ook de darmwand van het dier zelf aan te vallen. Uiteindelijk evolueerden ze tot de pokkenvirussen die we nu kennen.

4. De Verandering in Uiterlijk

De studie vertelt ook een verhaal over verandering:

• De Oude Stijl: De voorouders (de egovirussen) lijken op een kogel met meerdere lagen (een icosahedron).
• De Nieuwe Stijl: De moderne pokkenvirussen hebben een heel ander uiterlijk: ze zijn bakstenen (rechthoekig).
• Het Verhaal: De studie suggereert dat toen de virussen overstapten van de kleine eencelligen in de darm naar de cellen van het dier zelf, ze hun vorm veranderden van een "kogel" naar een "baksteen" om beter te kunnen overleven.

Samenvatting in één zin

De onderzoekers hebben ontdekt dat er een verborgen wereld van enorme virussen in de darmen van dieren en mensen woont, die infecteren wat er in die darmen leeft, en dat deze virussen de "grootouders" zijn van de beruchte pokkenvirussen die we kennen.

Waarom is dit geweldig?
Het verandert ons inzicht in hoe virussen evolueren. Het laat zien dat de darmen van dieren een soort "evolutie-laboratorium" zijn geweest, waar virussen zich hebben ontwikkeld voordat ze de sprong naar mensen maakten. Het is alsof we eindelijk de geboorteakte hebben gevonden van een van de bekendste virus-families ter wereld.

Technische samenvatting

Probleemstelling

De evolutionaire oorsprong van poxvirussen (orde Chitovirales), waaronder het kleine pokkenvirus en het aappokkenvirus, blijft een raadsel. Hoewel poxvirussen dieren infecteren, is het onduidelijk hoe ze zijn ontstaan uit hun verre verwanten, de nucleocytovirussen (NCLDV). De huidige theorieën suggereren een overgang van eencellige eukaryoten naar dierlijke cellen, maar er was tot nu toe geen bewijs voor een groep van NCLDV's die consistent en abundant voorkomt in het spijsverteringsstelsel van dieren. Het spijsverteringsstelsel werd eerder beschouwd als een omgeving met weinig diversiteit aan grote DNA-virussen, en eerdere onderzoeken toonden slechts sporadische vondsten. Zonder een "ontbrekende schakel" die infectie in het darmkanaal aantoont, kon het evolutionaire traject van poxvirussen niet worden verklaard.

Methodologie

De auteurs voerden een uitgebreide, wereldwijde metagenomische survey uit om de diversiteit en distributie van virussen binnen de klasse Pokkesviricetes (onderde van het phylum Nucleocytoviricota) te onderzoeken.

1. Dataverzameling: Er werden ruim 85.000 metagenomische assemblages geanalyseerd, afkomstig uit diverse omgevingsmonsters en microbiomen van het spijsverteringsstelsel van mensen, vee en wilde dieren.
2. Bioinformatica en Zoekstrategie:
   • Er werd gebruikgemaakt van een uitgebreid Hidden Markov Model (HMM) voor het grootste subunit van de DNA-afhankelijke RNA-polymerase (RNApolA) om virale sequenties te identificeren.
   • Een tweede HMM werd ontwikkeld specifiek voor het "double jelly-roll major capsid protein" (DJR-MCP) van de nieuw ontdekte groep om de detectie te verfijnen.
   • Taxonomische toewijzing gebeurde via een aangepaste referentiedatabase en DIAMOND-blast zoekopdrachten.
3. Genoomreconstructie: Uit de positieve hits werden meer dan 200 "metagenome-assembled genomes" (MAGs) gereconstrueerd, waaronder 12 complete, niet-redundante genoomsequenties.
4. Fylogenetische en Functionele Analyse:
   • Fylogenetische bomen werden geconstrueerd met behulp van geconcateneerde alignments van vier kenmerkende eiwitten (DNApolB, RNApolA, RNApolB, TFIIS).
   • Functionele annotatie en structurele modellering (met ColabFold) werden uitgevoerd om de virale structuur en genfuncties te bepalen.
   • Er werd een analyse uitgevoerd op horizontale genoverdracht (gene flux) tussen virussen en eukaryote gastheren om de natuurlijke gastheer te voorspellen.

Belangrijkste Bijdragen en Resultaten

1. Ontdekking van de orde Egovirales:
De studie identificeerde een nieuwe, divers groep DNA-virussen met grote lineaire genoom (160-467 kb), die de auteurs egovirussen noemen. Ze vormen een derde orde binnen de klasse Pokkesviricetes, naast Chitovirales (poxvirussen) en Asfuvirales.

• Fylogenie: Ego-virussen zijn de naaste verwanten van poxvirussen en vormen een zustergroep.
• Structuur: In tegenstelling tot de baksteen-vormige virionen van poxvirussen, voorspellen de auteurs dat egovirussen meerdere lagen tellende icosahedrale capsiden vormen, vergelijkbaar met Asfuvirales (zoals het Afrikaanse varkenspestvirus). Ze coderen voor specifieke polyproteïnen (pp220 en pp62) die essentieel zijn voor deze structuur.

2. Unieke Ecologische Niche:
Egovirussen zijn bijna uitsluitend aangetroffen in het spijsverteringsstelsel van vertebraten (mensen, vee en wilde dieren) wereldwijd.

• Ze zijn de enige bekende clade van eukaryote DNA-virussen die consistent en abundant voorkomt in het darmmicrobioom.
• Positiviteitspercentages: Ze werden gevonden in ongeveer 2,2% van menselijke steekproeven (met een piek van 5,1% bij de Hadja-jagers-verzamelaars in Tanzania), 11% van varkens, 27% van buffels en 15% van geiten.
• Een specifieke menselijke clade is wereldwijd verspreid en komt voor bij meer dan 1% van de menselijke populatie, wat wijst op een langdurige associatie.

3. Identificatie van de Gastheer:
Genoomvergelijkingen en analyses van horizontale genoverdracht wijzen sterk op een specifieke interactie met anaerobe eencellige eukaryoten in het darmkanaal:

• Parabasalia (Metamonada): Vooral de geslachten Trichomonas en Tritrichomonas (waaronder de menselijke pathogeen Trichomonas vaginalis).
• Trichostomatia (Ciliaten): Vooral de familie Ophryoscolecidae, die cruciaal is voor de spijsvertering bij herkauwers (zoals buffels).
• Er is geen signaal van genoverdracht met andere veelvoorkomende protisten zoals Blastocystis, wat aantoont dat de interactie specifiek is.

4. Evolutionaire Implicaties en Genetische Overdracht:

• Polintons: De studie toont aan dat egovirussen hebben bijgedragen aan het genetische repertoire van polintons (endogene virussen) in Parabasalia. Specifiek werd de KilA-gen (een DNA-bindend eiwit) overgedragen van egovirussen naar polintons in Trichomonas-soorten, wat leidde tot duizenden kopieën in het genoom van Trichomonas vaginalis.
• Evolutionair Scenario: De auteurs stellen een "uit-de-darm" evolutiescenario voor. De gemeenschappelijke voorouder van poxvirussen en egovirussen infecteerde waarschijnlijk anaerobe eukaryoten (ciliaten en metamonaden) in het darmkanaal van vroege dieren. Door de fagocytose-capaciteit van deze eencelligen en de nabijheid van dierlijke epitheelcellen, kon het virus de overgang maken naar het infecteren van dierlijke cellen. Tijdens deze overgang evolueerde het virion van een icosahedrale structuur (zoals bij egovirussen) naar de baksteen-vormige structuur van moderne poxvirussen.

Significantie

Deze studie heeft fundamentele gevolgen voor de virologie en evolutionaire biologie:

1. Oplossing van een evolutionair raadsel: Het biedt het eerste sterke bewijs voor de hypothese dat poxvirussen zijn ontstaan uit virussen die in het darmkanaal van dieren circuleerden en infecteerden via eencellige symbionten.
2. Nieuwe Virale Diversiteit: Het onthult een volledig nieuwe, wereldwijd verspreide orde van grote DNA-virussen die eerder onopgemerkt bleef omdat ze niet in de omgeving of in kweekproeven werden gevonden, maar specifiek in het darmmicrobioom.
3. Medische en Veterinaire Relevantie: Gezien de hoge prevalentie in menselijke en dierlijke populaties, en de connectie met pathogenen zoals Trichomonas vaginalis, kunnen egovirussen een rol spelen in de immuniteit en de gezondheid van het darmmicrobioom.
4. Paradigmaverschuiving: Het weerlegt het idee dat het spijsverteringsstelsel een "dode hoek" is voor grote eukaryote DNA-virussen en benadrukt de complexiteit van virus-gastheer interacties in het microbiomen.

Kortom, de paper identificeert egovirussen als de langgezochte evolutionaire brug tussen omgevingsgiantvirussen en de pathogene poxvirussen die dieren infecteren, met het darmkanaal als de cruciale oorsprongslocatie.