Identification of a pharmacokinetic interaction between teicoplanin and sulfo-butyl ether-beta-cyclodextrin, an excipient in the intravenous posaconazole formulation

Deze studie toont aan dat de co-administratie van intraveneus posaconazol, dat de excipient sulfo-butyl ether-beta-cyclodextrine (SBECD) bevat, de eiwitbinding van teicoplanine verlaagt en aldus de renale eliminatie van het antibioticum verhoogt, wat leidt tot een significant verlaagde concentratie-dosisverhouding bij patiënten.

De kern

De Grote Verwarring: Twee Medicijnen die elkaar "ontmaskeren"

Stel je voor dat je lichaam een drukke stad is. In deze stad wonen twee belangrijke bewoners:

1. Teicoplanin (TEIC): Een sterke politieagent die bacteriën (de boeven) moet vangen. Deze agent is echter erg sociaal; hij houdt ervan om aan de hand van een rijke, welvarende man (eiwitten in het bloed) te hangen. Zolang hij aan die man hangt, kan hij niet snel wegrennen en blijft hij lang in de stad.
2. Posaconazol (PSCZ): Een krachtig medicijn tegen schimmels. Dit medicijn wordt in de vloeibare vorm (via een infuus) vervoerd in een speciale busje.

Het probleem:
De busjes waarin de vloeibare PSCZ wordt vervoerd, bevatten een speciaal hulpmiddel genaamd SBECD. Dit SBECD is als een groot, holle, magnetische ring (een cyclodextrine). Normaal gesproken helpt deze ring om de schimmelremmer in water op te lossen, zodat hij goed door het lichaam kan reizen.

Maar wat gebeurt er als deze ringbusjes de stad binnenkomen terwijl de politieagent (TEIC) nog aan de rijke man hangt?

Wat de onderzoekers ontdekten

De onderzoekers keken naar patiënten die een beenmergtransplantatie hadden ondergaan. Deze patiënten kregen vaak zowel de politieagent (TEIC) als de schimmelremmer (PSCZ). Ze zagen iets vreemds:

• De situatie zonder infuus: Als de patiënten alleen de tabletten van de schimmelremmer kregen, bleef de politieagent (TEIC) rustig aan de rijke man hangen. Zijn concentratie in het bloed was stabiel en goed.
• De situatie met infuus: Zodra ze de infuusvorm van de schimmelremmer kregen, daalde het aantal politieagenten in het bloed drastisch. Het was alsof de agenten plotseling verdwenen waren!

De oorzaak:
Het bleek dat de SBECD-ringen uit het infuus niet alleen de schimmelremmer vervoerden, maar ook de politieagent (TEIC) "ontvoerden".

De Mechanische Uitleg (Met een Metafoor)

Stel je voor dat de politieagent (TEIC) een lange, plakkerige staart heeft (een hydrofobe zijdeketen). Normaal gesproken plakt deze staart vast aan de rijke man (eiwitten in het bloed), waardoor de agent niet snel weg kan.

De SBECD-ring is echter als een gouden kooi met een holle binnenkant.

1. De ring ziet de plakkerige staart van de agent.
2. De ring trekt de staart naar zich toe en trekt de agent uit de armen van de rijke man.
3. De agent zit nu veilig in de kooi van de ring.

Het gevolg:
Omdat de agent nu in de kooi zit en niet meer aan de rijke man hangt, wordt hij door de nieren (de afvalverwerker van de stad) direct als afval gezien en snel uit het lichaam gespoeld. De agent verdwijnt dus te snel uit het bloed, waardoor er te weinig overblijft om de bacteriën te bestrijden.

Waarom deed dit alleen met het infuus?

• De tablet: De schimmelremmer in tabletvorm heeft geen SBECD-ringen nodig om op te lossen. Er zijn dus geen "kooien" die de agent kunnen stelen.
• Het infuus: De vloeibare vorm heeft veel SBECD-ringen nodig om op te lossen. Deze ringen zijn het probleem.

Wat deden de onderzoekers om dit te bewijzen?

Ze deden drie dingen:

1. Kijken naar patiënten: Ze zagen dat de concentratie van de antibiotica daalde bij infuusgebruik.
2. Rat-experimenten: Ze gaven ratten infuusvloeistof en zagen dat de antibiotica sneller via de urine verdween.
3. Computermodellen: Ze bouwden een digitale 3D-simulatie. Dit toonde aan dat de "staart" van de antibiotica perfect in de holte van de SBECD-ring paste, net als een sleutel in een slot.

Wat betekent dit voor de praktijk?

Dit is een belangrijke ontdekking voor artsen. Als een patiënt die antibiotica (Teicoplanin) krijgt, ook een infuus met Posaconazol krijgt, kan de antibiotica niet meer werken omdat hij te snel uit het lichaam wordt gespoeld.

De oplossing:
Artsen moeten zich hiervan bewust zijn. Ze moeten misschien:

• De dosis van de antibiotica verhogen.
• Of controleren of er een andere manier is om de schimmelremmer te geven (bijvoorbeeld de tablet), zodat de "kooien" (SBECD) niet in het spel komen.

Kort samengevat:
De hulpstof in het infuus (SBECD) werkt als een dief die de antibiotica uit de handen van de lichaamseiwitten trekt en het direct het lichaam uit spoelt. Het is een onbedoeld samenspel tussen een medicijn en een hulpstof dat de behandeling kan verstoren.

Technische samenvatting

Titel: Identificatie van een farmacokinetische interactie tussen teicoplanine en sulfo-butyl ether-β-cyclodextrine (SBECD), een excipient in de intraveneuze formulering van posaconazol.

1. Het Probleem

Patienten die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan, zijn door immunosuppressie zeer vatbaar voor bacteriële en schimmelinfecties. Hierdoor krijgen ze vaak gelijktijdig meerdere antibiotica (zoals teicoplanine/TEIC) en antischimmelmiddelen (zoals posaconazol/PSCZ).

• Teicoplanine (TEIC) is een glycopeptide-antibioticum met een hoge eiwitbinding, een groot distributievolume en een lange halfwaardetijd. De therapeutische werking is afhankelijk van het handhaven van specifieke plasmaspiegels.
• Posaconazol (PSCZ) is een krachtig antischimmelmiddel. De intraveneuze (i.v.) formulering bevat sulfo-butyl ether-β-cyclodextrine (SBECD) als oplosmiddel, terwijl de orale formulering dit niet bevat.
• De Vraag: Er was onduidelijkheid over de farmacokinetische interacties tussen deze geneesmiddelen in deze kwetsbare populatie. Specifiek werd vermoed dat de i.v. formulering van PSCZ de plasmaconcentraties van TEIC beïnvloedt, mogelijk door de aanwezigheid van SBECD.

2. Methodologie

De auteurs gebruikten een meervoudige aanpak om deze interactie te onderzoeken:

• Retrospectieve Klinische Analyse:

  • Populatie: 8 patiënten die een HSCT ondergingen en zowel TEIC als PSCZ kregen.
  • Data: Analyse van 83 metingen van de dalconcentratie (trough levels) van TEIC onder drie condities: zonder PSCZ, met orale PSCZ, en met i.v. PSCZ.
  • Statistiek: Lineaire gemengde-effectenmodellen werden gebruikt om de concentratie-dosis (C/D) ratio van TEIC te evalueren, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, serumalbumine en eGFR.

• Dierproef (Ratten):

  • Opzet: Ratten kregen een i.v. toediening van PSCZ, SBECD alleen, of zoutoplossing (controle), gevolgd door TEIC.
  • Analyse: Bepaling van het oppervlak onder de curve (AUC) en urine-uitscheiding van totaal TEIC en zijn specifieke componenten (A2-groep en A3-1) gedurende 120 minuten.

• Moleculaire Modellering:

  • Docking-simulaties: Gebruik van AutoDock om de interactie te modelleren tussen de belangrijkste component van TEIC (A2-2) en SBECD.
  • Doel: Visualiseren hoe de hydrofobe zijketen van TEIC in de hydrofobe holte van SBECD past.

• In vitro Bindingsstudies:

  • Experiment: Incubatie van TEIC met menselijk serum bij verschillende concentraties SBECD.
  • Meting: Bepaling van het ongebonden fractie (unbound fraction) van TEIC via ultrafiltratie.

3. Belangrijkste Bijdragen

• Eerste identificatie: Dit is het eerste onderzoek dat aantoont dat de i.v. formulering van posaconazol de plasmaconcentratie van teicoplanine significant verlaagt.
• Mechanisme-ontrafeling: Het onderzoek identificeert SBECD (een excipient) als de oorzaak van de interactie, en niet het werkzame bestanddeel posaconazol zelf.
• Integratie van methoden: Het koppelt klinische observaties aan diermodellen, moleculaire docking en in vitro bindingstudies om een volledig mechanistisch beeld te schetsen.

4. Resultaten

• Klinische bevindingen:
  • De C/D-ratio van TEIC was significant lager (ongeveer 35% verlaagd) bij co-administratie van i.v. PSCZ vergeleken met geen PSCZ.
  • Er was geen significant effect bij co-administratie van orale PSCZ (die geen SBECD bevat).
• Rattenstudies:
  • Pretreatment met i.v. PSCZ of SBECD leidde tot een significante daling van de AUC van TEIC en een significante toename van de renale uitscheiding (urine).
  • Dit effect was het meest uitgesproken bij de A2-groep van TEIC (de componenten met de lange hydrofobe zijketen), terwijl het effect op A3-1 minimaal was.
• Moleculaire en In vitro bevindingen:
  • Docking-simulaties toonden aan dat de hydrofobe zijketen van TEIC A2-2 past in de hydrofobe holte van SBECD.
  • In vitro assays bevestigden dat SBECD de ongebonden fractie van TEIC in menselijk serum verhoogt in een concentratie-afhankelijke manier (tot wel 25,9-voudige toename voor bepaalde componenten bij 300 µg/mL SBECD).

5. Betekenis en Conclusie

De studie concludeert dat de co-administratie van i.v. posaconazol (bevatend SBECD) en teicoplanine leidt tot een vermindering van de eiwitbinding van teicoplanine.

• Mechanisme: SBECD vormt een inclusiecomplex met de hydrofobe zijketen van teicoplanine. Dit "onttrekt" het antibioticum aan de serumalbumine-binding.
• Gevolg: De verhoogde vrije fractie van het geneesmiddel wordt sneller door de nieren uitgescheiden, wat resulteert in lagere totale plasmaconcentraties en een risico op therapeutisch falen.
• Klinische Implicatie: Artsen en apothekers moeten voorzichtig zijn bij het combineren van i.v. posaconazol en teicoplanine. Het is mogelijk dat de dosis van teicoplanine moet worden aangepast of dat de therapeutische monitoring (TDM) intensiever moet plaatsvinden.
• Breder perspectief: Omdat SBECD in veel injecteerbare formuleringen wordt gebruikt, kunnen vergelijkbare interacties optreden met andere geneesmiddelen die hydrofobe zijketens hebben en sterk aan plasma-eiwitten binden.

Dit onderzoek biedt een nieuw perspectief op geneesmiddel-interacties waarbij niet alleen de werkzame stoffen, maar ook farmaceutische excipienten een cruciale rol spelen in de farmacokinetiek.