Clinical and virological characteristics of critically ill patients with influenza in France during the 2025/26 season, marked by the emergence of influenza A(H3N2) clade K

Een prospectieve, landelijke cohortstudie in Frankrijk toonde aan dat de uitbraak van het influenza A(H3N2) subclade K-variant tijdens het seizoen 2025/26 niet leidde tot een verhoogde ziekenhuissterfte onder kritiek zieke patiënten wanneer er werd gecorrigeerd voor leeftijd en klinische kwetsbaarheid.

De kern

De Grijze Winter van 2025-2026: Een Verhaal over De Intensive Care en het Influenza-Virus

Stel je voor dat de winter van 2025-2026 een enorme, onrustige zee was. Op die zee zwommen twee soorten schepen: de ene groep was het oude, bekende virus (H1N1), en de andere groep was een nieuw, wat raar uitziend schip: het A(H3N2)-virus, specifiek een variant die "Klaas" (subclade K) wordt genoemd.

Wetenschappers in Frankrijk, een team genaamd SEVARVIR, keken vanaf de kade (de ziekenhuizen) naar wat er gebeurde. Ze wilden weten: Is dit nieuwe schip "Klaas" gevaarlijker dan de oude schepen? Zorgen deze nieuwe schepen ervoor dat meer mensen in de Intensive Care (ICU) terechtkomen en daar overlijden?

Hier is wat ze ontdekten, vertaald in een simpel verhaal:

1. De Schipbreuk (De Patiënten)

In de winter van 2025-2026 kwamen er heel veel mensen met een zware griep in de IC's terecht. Het team vergeleek deze winter met de winter ervoor (2024-2025).

• Vroeger: De patiënten waren gemiddeld iets jonger.
• Nu: De patiënten waren gemiddeld ouder. Het was alsof de nieuwe variant "Klaas" vooral de oudere mensen op de zee had gevonden.

2. De Grootte van de Golven (Hoe ziek waren ze?)

Je zou denken dat een nieuw, sterk virus (Klaas) enorme golven zou maken die iedereen omverblazen. Maar het tegendeel bleek waar!

• De mensen die in 2025-2026 binnenkwamen, waren op het moment van binnenkomst minder ernstig ziek dan in het jaar ervoor. Ze hadden minder zuurstofproblemen en hun organen werkten nog iets beter.
• Het was alsof de nieuwe variant wel veel mensen op de boot zette, maar de boot zelf niet direct liet zinken.

3. Het Dodelijke Geheim (De Sterftecijfers)

Dit is het belangrijkste deel van het verhaal.

• Eerste indruk: Als je alleen naar de cijfers kijkt, leek het alsof mensen met het nieuwe virus "Klaas" (H3N2) vaker overleden dan mensen met het oude virus. Het leek gevaarlijker.
• De echte waarheid: Toen de wetenschappers de "bril" opzetten om te kijken naar de leeftijd en de gezondheid van de patiënten (de "frailty" of kwetsbaarheid), veranderde het beeld.
  • De mensen met "Klaas" waren ouder en kwetsbaarder.
  • Als je deze factoren aftrekt, bleek dat het virus zelf niet dodelijker was dan de andere varianten.
  • De les: Het was niet het schip dat te zwaar was, maar de passagiers zaten al op een wankel dek. De ouderen en kwetsbaren hadden minder weerstand, ongeacht welk virus er aan boord was.

4. De Kaart van het Virus (Genetica)

De wetenschappers keken ook naar het DNA van het virus, alsof ze de blauwdrukken van de schepen bestudeerden.

• Ze zagen dat de schepen van de IC-patiënten (de zware gevallen) er precies hetzelfde uitzagen als de schepen van mensen die thuis lagen te hoesten (de lichte gevallen).
• Er was geen "super-schip" dat alleen maar mensen naar de IC bracht. Het virus was genetisch verspreid, maar niet agressiever dan normaal.

5. Een Kleine Vreemde Vlek (De Medicijnen)

Er was nog één ding dat opviel. Bij het oude virus (H1N1) hadden ze een kleine verandering gevonden in de "sleutel" van het virus (een mutatie genaamd S247N).

• Dit zou kunnen betekenen dat het medicijn Oseltamivir (Tamiflu) iets minder goed werkt.
• Gelukkig werkte het medicijn bij bijna iedereen nog steeds goed, maar het is een waarschuwing voor de toekomst: we moeten blijven kijken of het virus niet leert om onze medicijnen te omzeilen.

Conclusie in Eén Zin

De winter van 2025-2026 was druk en er waren veel ouderen ziek, maar het nieuwe virus "Klaas" was niet een monster dat mensen direct doodde. Het was eerder een storm die vooral degenen op de boot zette die al wankelden. Als je gezond en jong bent, is het risico op de IC niet per se groter dan bij een normale griep.

Kortom: We hoeven niet bang te zijn voor een "super-virus", maar we moeten wel extra goed zorgen voor onze ouderen, want zij zijn de kwetsbaren in deze storm.

Technische samenvatting

Titel: ICU-patiënten met influenza tijdens het seizoen 2025–26: een prospectieve Franse landelijke cohortstudie.

1. Probleemstelling en Achtergrond

Recente rapporten wijzen op een intense influenza-activiteit wereldwijd, gekenmerkt door de circulatie van het influenza A(H3N2)-subclade K-variant (J.2.4.1). Deze variant veroorzaakte een ongebruikelijk lange seizoensgolf in Australië en leidde tot vroege en ernstige uitbraken in Japan, het VK en de VS. Hoewel epidemiologische data (bijv. van de CDC en ECDC) een hoge ziektelast aangeven, ontbreekt er tot nu toe specifieke data over de impact van deze subclade K op de ernst van de ziekte bij patiënten die op de intensive care (ICU) worden opgenomen, en op hun klinisch fenotype. De vraag is of deze nieuwe variant intrinsiek virulenter is dan eerdere stammen.

2. Methodologie

• Studieontwerp: Dit is een substudie van de SEVARVIR-cohortstudie, een prospectieve, multicenter, observationele studie in Frankrijk.
• Populatie: Volwassen patiënten (≥18 jaar) die werden opgenomen op een van de 42 deelnemende ICUs met acuut hypoxemisch respiratoir falen (AHRF) en een laboratoriumbevestigde respiratoire virale infectie.
• Periode: Vergelijking tussen twee influenza-seizoenen: 2024–2025 (n=360) en 2025–2026 (n=325).
• Datacollectie: Demografische gegevens, comorbiditeiten (beoordeeld met de Clinical Frailty Scale), klinische ernst bij opname (SOFA, SAPS II, PaO2/FiO2), en behandelingen (mechanische ventilatie, vasopressoren).
• Virologie:
  • RT-PCR voor influenza-detectie.
  • Subtypering (H1N1 vs. H3N2).
  • Genoomsequencing: Volledige genoomamplificatie van 8 segmenten.
  • Fylogenetische analyse: Vergelijking van sequenties van ICU-patiënten met 300 contextuele sequenties van niet-gehospitaliseerde gevallen uit dezelfde periode. Gebruik van Nextclade en Augur voor annotatie en alignering.
• Statistische analyse:
  • Vergelijking van mortaliteit tussen seizoenen en subtypen.
  • Cox-proportionele hazards-modellen (univariaat en multivariaat) om de associatie tussen subtypering en mortaliteit te beoordelen, gecorrigeerd voor verstorende factoren (leeftijd, kwetsbaarheid).
  • Self-Organizing Maps (SOM): Een ongecontroleerde clustering-analyse om patiëntfenotypes te identificeren op basis van multidimensionale datasets.

3. Belangrijkste Resultaten

Vergelijking tussen seizoenen (2024-25 vs. 2025-26):

• Subtype-distributie: In het seizoen 2025-26 was er een significant hoger aandeel A(H3N2) infecties (41,6% bij gesequencede patiënten) vergeleken met het voorgaande seizoen (26,5%).
• Patiëntkarakteristieken: Patiënten in 2025-26 waren significant ouder (mediaan 67,9 vs. 65,2 jaar), wat overeenkomt met de typische risicoprofielen voor H3N2.
• Klinische ernst: Ondanks de ouderdom, waren patiënten in 2025-26 minder ernstig ziek bij opname: lagere lactaatniveaus en een trend naar lagere SOFA-scores. Ze vereisten minder vaak vasopressoren en mechanische ventilatie tijdens het verblijf.
• Mortaliteit: Er was geen significant verschil in hospitalisatiemortaliteit of dag-28 mortaliteit tussen de twee seizoenen (12,7% vs. 16,5%; p=0,28).

Analyse binnen het seizoen 2025-26 (H1N1 vs. H3N2):

• Risico op overlijden: In de univariate analyse leek infectie met A(H3N2) geassocieerd met een hoger sterfterisico. Echter, in de multivariate analyse (gecorrigeerd voor leeftijd, klinische kwetsbaarheidsschaal en comorbiditeiten) was er geen significant verband meer tussen het virussubtype en mortaliteit (aHR = 1,13; p=0,85).
• Onafhankelijke risicofactoren: Alleen leeftijd (aHR=1,05) en een hoge klinische kwetsbaarheidsschaal (aHR=1,82) bleven significant geassocieerd met een verhoogd sterfterisico.
• Fenotype: Clustering-analyse toonde aan dat H3N2-patiënten vaak ouder waren met meer cardiovasculaire comorbiditeiten, terwijl H1N1-patiënten jonger waren maar een ernstigere klinische presentatie hadden bij opname (lagere PaO2/FiO2, hogere SOFA-scores).

Virologische bevindingen:

• Fylogenie: Er was geen clustering van ICU-stammen op basis van ernst of geografische herkomst. De sequenties verspreidden zich wijd, wat suggereert dat er geen specifiek genetisch profiel is dat geassocieerd is met ernstige ziekte. De stammen groepeerden voornamelijk per seizoen.
• Subclade K: 77% van de gesequencede A(H3N2)-virussen behoorde tot subclade K.
• Neuraminidase-mutaties: Bij A(H1N1)pdm09 werd de NA-S247N-mutatie frequent gevonden (57%), soms gecombineerd met I223V. Hoewel deze mutaties in vitro geassocieerd worden met verminderde gevoeligheid voor oseltamivir, kon in deze kleine steekproef geen causaal verband worden gelegd met slechtere uitkomsten.

4. Bijdragen en Significantie

• Eerste gedetailleerde karakterisering: Dit is de eerste multicenterstudie die kritiek zieke patiënten met influenza tijdens het atypische seizoen 2025-26 beschrijft.
• Onderscheid tussen intrinsieke virulentie en gastheerfactoren: De studie concludeert dat de schijnbaar hogere mortaliteit bij H3N2-patiënten voornamelijk wordt gedreven door gastheerfactoren (ouderdom, kwetsbaarheid) en niet door een verhoogde intrinsieke virulentie van het subclade K-variant.
• Implicaties voor de volksgezondheid: De impact van de subclade K lijkt voornamelijk te liggen in een verminderde immuniteit op populatieniveau (door antigeendrift) in plaats van een toegenomen dodelijkheid per infectie.
• Klinische relevantie: De bevindingen ondersteunen dat de huidige behandelprotocollen (zoals oseltamivir) effectief blijven, hoewel de aanwezigheid van neuraminidase-mutaties (zoals S247N) monitoring vereist.

Conclusie: De opkomst van het influenza A(H3N2) subclade K in Frankrijk tijdens het seizoen 2025-26 resulteerde niet in een verhoogd sterfterisico voor ICU-patiënten na correctie voor leeftijd en kwetsbaarheid. De ernst van de epidemie wordt dus voornamelijk bepaald door de demografische samenstelling van de besmette populatie en niet door een verhoogde pathogeniciteit van het virus zelf.