Implementation of the genome-informed risk assessment (GIRA) may lead to large disruptions to the health system

Een studie met de Penn Medicine Biobank toont aan dat het op grote schaal implementeren van genomische risicobeoordeling (GIRA) aanzienlijke verstoringen in het zorgstelsel kan veroorzaken door een groot aantal patiënten als hoog-risico te classificeren, terwijl de voorspellende waarde voor toekomstige ziektegevallen beperkt is en aanzienlijke verschillen bestaan tussen etnische groepen.

De kern

🧬 De GIRA: Een Weerbericht voor je Genen (maar dan met een paar waarschuwingen)

Stel je voor dat je lichaam een auto is. Normaal gesproken kijken artsen naar de kilometerstand (je leeftijd), de brandstof (je leefstijl) en of je familieleden al eens een motorstoring hebben gehad (familiegeschiedenis) om te voorspellen of je auto nog lang meegaat.

De GIRA (Genome Informed Risk Assessment) is als een super-geavanceerde GPS die niet alleen naar de kilometerstand kijkt, maar ook direct in de motorblok (je DNA) leest. Deze GPS probeert te voorspellen of je risico loopt op 9 verschillende ziektes, zoals hartproblemen, diabetes of kanker, nog voordat je er last van hebt.

Dit onderzoek kijkt of deze GPS werkt in een heel ander landschap dan waar hij voor is ontworpen. Hier is wat ze ontdekten:

1. De "Alarmfase" is erg groot (Te veel waarschuwingen?)

De onderzoekers keken naar bijna 48.000 mensen in het ziekenhuis van Philadelphia. Ze ontdekten dat de helft van alle mensen (50,1%) door de GIRA als "hoog risico" werd bestempeld voor minstens één ziekte.

• De analogie: Stel je voor dat je een brandblusser in huis hebt. Als de brandmelder afgaat bij elke rookwolk, zelfs als iemand net een boterham toast, heb je een overgevoelige sensor.
• Het probleem: Als dit systeem in het hele land wordt ingezet, moeten artsen ineens de helft van de bevolking gaan behandelen en controleren. Dat kan het hele zorgsysteem overbelasten, alsof je probeert een stroomstoring te repareren met één kleine schroevendraaier.

2. De GPS werkt niet voor iedereen even goed (Ancestry)

De GIRA is getraind op bepaalde groepen mensen (vooral mensen van Europese afkomst). Toen ze het testten op mensen van Afrikaanse afkomst, ging het alarm veel vaker af dan nodig was. Bij mensen van Aziatische afkomst ging het alarm juist minder vaak af.

• De analogie: Het is alsof je een regenjas hebt die perfect past bij iemand met een groot postuur, maar die te groot is voor iemand met een klein postuur en te klein voor iemand met een brede bouw. Als je diezelfde jas aan iedereen geeft, zullen sommigen erin verdrinken (te veel onnodige zorgen) en anderen nat blijven (te weinig waarschuwing).
• Conclusie: De "risico-regels" moeten voor elke bevolkingsgroep anders worden afgesteld, anders krijgen we ongelijke zorg.

3. Het verschil tussen "Huidige" en "Toekomstige" problemen

De GIRA is heel goed in het vinden van mensen die nu al ziek zijn (prevalente gevallen). Maar het is minder goed in het voorspellen van mensen die in de toekomst ziek worden (incidente gevallen).

• De analogie: De GIRA is als een thermometer die perfect aangeeft of je nu koorts hebt. Maar het is een slechte weersvoorspeller voor over een week.
• Het resultaat: Voor sommige ziektes (zoals hartritmestoornissen) was de voorspelling voor de toekomst veel zwakker dan verwacht. De "waarschuwing" was dan ook minder betrouwbaar voor wat er gaat gebeuren.

4. Armoede en de "Weeromstandigheden"

Het onderzoek toonde aan dat mensen in wijken met minder geld (hoge sociale ontbering) vaker als "hoog risico" werden bestempeld.

• De analogie: Stel je voor dat je auto in een modderig veld rijdt. De GPS zegt: "Je motor is kapot!" Maar eigenlijk is het de modder (sociale factoren, stress, slechte voeding) die de auto vertraagt, niet de motor zelf.
• Betekenis: De GIRA ziet soms de gevolgen van een moeilijke levensomstandigheid als een genetisch probleem. Dit betekent dat we niet alleen naar de genen moeten kijken, maar ook naar de omgeving waarin mensen leven.

🏁 De Conclusie: Een krachtig gereedschap, maar pas op met het gebruik

De GIRA is een fantastisch nieuw gereedschap om mensen te vinden die extra zorg nodig hebben. Het is alsof we eindelijk een röntgenfoto van onze gezondheid kunnen maken voordat er schade ontstaat.

MAAR:

1. Niet te snel: Als we dit nu direct aan iedereen geven, raken we het systeem kwijt door te veel "valse alarmen".
2. Aanpassen: We moeten de instellingen voor verschillende bevolkingsgroepen en levensomstandigheden aanpassen, zodat het eerlijk is voor iedereen.
3. Realistisch: Het is goed voor het vinden van huidige problemen, maar we moeten voorzichtig zijn met het voorspellen van de toekomst.

Kortom: De technologie is er, maar we moeten nog even oefenen voordat we hem op de openbare weg (het zorgsysteem) kunnen inzetten zonder dat we in de file komen.

Technische samenvatting

Probleemstelling

De implementatie van genomische precisiegeneeskunde op grote schaal vereist validatie van risicobepalingsmodellen buiten de oorspronkelijke ontwikkelomgevingen. De GIRA-rapporten, ontwikkeld door het eMERGE-netwerk, combineren polygene risicoscores (PGS), monogene risico's en familiegeschiedenis om individuen met een hoog risico op negen volwassen aandoeningen te identificeren.
Hoewel GIRA succesvol is getest binnen eMERGE, is het onbekend hoe deze modellen presteren in onafhankelijke zorgsystemen met verschillende demografische samenstellingen (vooral wat betreft etniciteit) en sociaaleconomische factoren. Een cruciale beperking van eerdere studies is dat ze voornamelijk focussen op prevalente gevallen (bestaande ziekte), wat de voorspellende waarde voor incidente gevallen (nieuwe ziekteontwikkeling in de toekomst) kan overdrijven. Er is een dringende behoefte aan longitudinale validatie om te bepalen of GIRA echt kan voorspellen wie in de toekomst ziek zal worden, en om de impact op de gezondheidszorgsystemen te begrijpen.

Methodologie

De auteurs voerden een retrospectieve, longitudinale studie uit met data van de Penn Medicine Biobank (PMBB), een elektronisch gezondheidsdossier (EHR)-gekoppelde biobank binnen het University of Pennsylvania Health System.

• Populatie: 48.279 volwassenen (18-75 jaar) met gegeneerde en exoomsequencing-data. De populatie is divers, met een aanzienlijk percentage mensen van Afrikaanse/Afrikaans-Amerikaanse (AFR) afkomst (23,2%), wat uniek is voor een enkele instelling in de VS.
• Aandoeningen: Validatie van GIRA voor 9 volwassen aandoeningen: atriumfibrilleren (AFIB), borstkanker (BC), chronische nierziekte (CKD), coronaire hartziekte (CHD), hypercholesterolemie (HC), obesitas, prostaatkanker (PC), type 2-diabetes (T2D) en colorectale kanker (CC).
• Risicocomponenten:
  • PGS: Gebruik van dezelfde polygene scores als in eMERGE, aangepast voor afstamming (ancestry-calibratie) om verdelingsverschillen tussen populaties te corrigeren.
  • Monogene risico's: Identificatie van pathogene varianten in 16 specifieke genen.
  • Familiegeschiedenis: Extractie uit EHR-data.
• Definities:
  • Prevalente gevallen: Diagnose voor, tijdens of na biobank-toegang.
  • Incidente gevallen: Diagnose uitsluitend na biobank-toegang (longitudinale follow-up).
• Statistische Analyse:
  • Logistische regressie voor prevalentie (Odds Ratios - OR).
  • Cox-proportionele hazard-modellen voor incidentie (Hazard Ratios - HR).
  • Analyse per afstammingsgroep (EUR, AFR, EAS, SAS) en sociaaleconomische status (Social Deprivation Index - SDI).

Belangrijkste Resultaten

1. Hoge prevalentie van "Hoog Risico":

   • 50,1% (n=24.185) van de PMBB-patiënten werd door GIRA ingedeeld als "hoog risico" voor minstens één aandoening.
   • 30,4% (n=14.676) was hoog risico puur door polygene en/of monogene factoren.
   • Dit is aanzienlijk hoger dan de verwachte 25% in eMERGE, wat suggereert dat implementatie op grote schaal een grote druk op het zorgsysteem zou kunnen uitoefenen.

2. Voorspellende waarde: Prevalentie vs. Incidentie:

   • Prevalente gevallen: GIRA was een sterke voorspeller voor bestaande ziekte (OR's varieerden van 2,28 tot 4,76), wat consistent is met eMERGE-resultaten.
   • Incidente gevallen: De voorspellende kracht nam aanzienlijk af voor incidentie. Voor 5 van de 9 aandoeningen waren de Hazard Ratios (HR) substantieel lager dan de OR's.
     • Voorbeeld: Bij atriumfibrilleren (AFIB) was de OR 2,36, maar de HR slechts 1,31.
     • Dit betekent dat GIRA minder goed is in het voorspellen van nieuwe ziektegevallen dan het identificeren van bestaande gevallen.

3. Afstammings- en Demografische Dispariteiten:

   • Etniciteit: Er waren significante verschillen in de "hoog risico"-percentages. Mensen van AFR-afkomst hadden een hoger percentage hoog risico (56,6%) dan EUR (50,1%), terwijl Aziatische groepen (Oost- en Zuid-Aziatisch) lagere percentages hadden (40-42%).
   • Calibratieproblemen: Voor sommige aandoeningen (zoals AFIB en CKD) vertoonde de samenstelling van de "hoog risico" groep een andere etnische verdeling dan de groep die daadwerkelijk de ziekte ontwikkelde (incidentie). Bijvoorbeeld, incidentele AFIB was rijker aan AFR-afkomst, terwijl de GIRA-hoogrisicogroup voor AFIB rijker was aan EUR-afkomst.
   • Sociale Determinanten: Hogere "hoog risico"-percentages werden gevonden in de laagste kwartielen van de Sociaal Deprivatie Index (SDI), wat wijst op een invloed van omgevingsfactoren en toegang tot zorg op de risicoclassificatie.

4. Demografische Samenstelling:

   • Incidente gevallen vertoonden vaak een verouderingstrend (rijker aan oudere leeftijdsgroepen) vergeleken met prevalentie, wat wijst op overlevingsbias.
   • Er waren verschillen in geslachtsverdeling voor bepaalde aandoeningen, wat mogelijk wijst op onderdiagnose (bijv. bij nierziekte bij vrouwen).

Bijdragen en Significantie

• Eerste longitudinale validatie: Dit is de eerste studie die GIRA longitudinally valideert voor incidentie in een onafhankelijk zorgsysteem, en niet alleen voor prevalentie.
• Waarschuwing voor schaalvergroting: De studie toont aan dat een brede implementatie van GIRA een enorme operationele last kan leggen op het zorgsysteem, aangezien ongeveer de helft van de patiënten als "hoog risico" wordt geclassificeerd.
• Noodzaak voor contextspecifieke validatie: De resultaten tonen aan dat GIRA niet universeel optimaal presteert. Er is sprake van miscalibratie over afstammingsgroepen heen en een afname van de voorspellende waarde voor toekomstige ziekteontwikkeling.
• Implicaties voor Klinische Praktijk:
  • Het gebruik van OR's (prevalentie) kan de klinische nuttigheid van GIRA overdrijven; HR's (incidentie) geven een realistischer beeld.
  • Implementatie vereist aanpassing per aandoening en populatie om gelijke zorg te garanderen en om te gaan met sociaaleconomische bias.
  • De studie benadrukt dat genetische risicofactoren alleen niet voldoende zijn; omgevingsfactoren en toegang tot zorg spelen een cruciale rol in de daadwerkelijke ziekteontwikkeling.

Conclusie: Hoewel GIRA een veelbelovend hulpmiddel is om genetisch hoog-risicopatiënten te stratificeren, wijzen de bevindingen op significante uitdagingen voor een schaalbare, rechtvaardige implementatie in de echte wereld. Verdere condition-specifieke en populatie-specifieke kalibratie is noodzakelijk voordat GIRA routinematig in de kliniek kan worden ingezet.