A network meta-analysis of randomised controlled trials of antipsychotic medications to assess their comparative efficacy and tolerability in autistic people

Deze netwerkmeta-analyse van 22 gerandomiseerde gecontroleerde studies met in totaal 1.562 autistische personen toonde aan dat risperidon en aripiprazol, met name in combinatie met oudertraining, de grootste werkzaamheid vertoonden bij het verminderen van prikkelbaarheid en het verbeteren van de globale klinische indruk in vergelijking met placebo, hoewel beide medicijnen geassocieerd waren met aanzienlijk meer bijwerkingen.

De kern

Stel je voor dat je een ouder of verzorger bent die probeert een zeer drukke, lawaaierige markt te navigeren. Het doel is om het beste "gereedschap" te vinden om een autistische persoon te helpen die worstelt met moeilijke gedragingen zoals extreme prikkelbaarheid, agressie of onrust. Op deze markt zijn de "gereedschappen" verschillende antipsychotische medicijnen.

Lange tijd moesten artsen raden welk gereedschap het beste werkt, omdat er geen enkele kaart was die ze allemaal tegelijk vergeleek. Dit artikel is die kaart. Het is een netwerk-meta-analyse, wat vergelijkbaar is met een groot round-robin-toernooi waarbij elk medicijn niet alleen wordt vergeleken met een placebo (een suikerpil), maar indirect ook met elk ander medicijn in de mix.

Hier is de uiteenzetting van wat de onderzoekers vonden, met behulp van eenvoudige analogieën:

Het Hoofdevenement: De "Prikkelbaarheids"-storm temmen

De onderzoekers keken naar 22 verschillende studies met meer dan 1.500 autistische mensen (voornamelijk kinderen en tieners). Ze richtten zich op een specifieke score genaamd de ABC-I, die meet hoezeer iemand worstelt met prikkelbaarheid en agressie.

Beschouw de ABC-I-score als een "stormmeter". Een hoge score betekent een enorme, gevaarlijke storm; een lagere score betekent dat het weer kalmer is.

• De Kampioen: De meest effectieve manier om de storm te kalmeren was een combinatie van Risperidon (een medicijn) en Oudertraining. Het was alsof je een superheld (het medicijn) en een bekwame coach (de ouders) samenwerkte. Deze combinatie liet de stormmeter het meest zakken.
• De Runners-up: Als je alleen Risperidon gebruikte, was dit de op één na beste manier om de storm te kalmeren. Aripiprazol (een ander medicijn) kwam op de derde plaats.
• De "Misschien"-gereedschappen: Andere medicijnen zoals Lurasidon, Valproïnezuur en Memantine werden getest, maar de data toonde niet aan dat ze significant beter waren dan niets doen (de placebo).

De "Globale" Score: Hoeveel Voelen Ze Zich Beter?

De onderzoekers keken ook naar de CGI-I-score, wat vergelijkbaar is met een "globaal gezondheidsrapport" dat door een arts wordt gegeven. Het vraagt: "Is deze persoon merkbaar beter dan daarvoor?"

• Risperidon en Aripiprazol kregen de hoogste cijfers op dit rapport. Ze hadden de grootste kans dat een arts zou zeggen: "Ja, deze patiënt is significant verbeterd."

De Kosten van het Bedrijfsvoeren: Bijwerkingen

Elk gereedschap op de markt heeft een prijskaartje. In dit geval is de prijs bijwerkingen. De onderzoekers keken naar hoeveel mensen uit de studies stapten omdat het medicijn hen een vreselijk gevoel gaf, of of ze aankwamen of zich te slaperig voelden.

• De "Zware" Kant: Risperidon en Aripiprazol waren het meest effectief in het stoppen van de storm, maar ze hadden ook het hoogste "prijskaartje" voor bijwerkingen. Mensen die deze namen, hadden meer kans op negatieve reacties dan mensen die een placebo namen.
• Het Aankomen-probleem: Als je bezorgd bent over aankomen, waren Olanzapine en Valproïnezuur de ergste overtreders. Aripiprazol was de "lichtste" optie wat betreft aankomen, hoewel het nog steeds een zekere risicodraag had.
• De Slaperige Kant: Valproïnezuur en Olanzapine hadden de grootste kans om mensen erg slaperig (gesedeerd) te maken, gevolgd door Risperidon.
• De Uitvalratio: Interessant genoeg, hoewel Risperidon en Aripiprazol meer bijwerkingen hadden, was het aantal mensen dat uit de studies stapte vanwege deze niet statistisch verschillend van de placebogroep. De data hierover was echter wat wankel en moeilijk te bepalen.

Belangrijke Voorbehouden (De Kleine Lettertjes)

De auteurs waren zeer voorzichtig om de grenzen van hun kaart aan te geven:

1. Voornamelijk Kinderen: Bijna alle data kwam van kinderen en tieners. Er is zeer weinig bewijs om te zeggen of deze gereedschappen op dezelfde manier werken voor volwassenen.
2. Korte-termijn Blik: De studies waren als korte snapshots in de tijd. We weten niet wat er gebeurt als je deze gereedschappen jarenlang gebruikt.
3. De "Toevoeging"-verwarring: Veel van deze studies waren "add-on"-proeven, wat betekent dat de kinderen al andere dingen namen (zoals andere medicijnen of therapieën). Het is moeilijk te zeggen of de verbetering kwam van het nieuwe gereedschap of de oude die ze al gebruikten.
4. Financiering: Sommige van de grootste studies werden betaald door de bedrijven die de medicijnen maken. Hoewel de auteurs zeggen dat dit de resultaten niet beïnvloedde, merkten ze op dat er meer onafhankelijk onderzoek nodig is.

De Conclusie

Als je op zoek bent naar de meest effectieve manier om prikkelbaarheid en agressie bij autistische kinderen te verminderen op basis van deze specifieke studie:

• Beste Combinatie: Risperidon + Oudertraining.
• Beste Enkele Medicijn: Risperidon of Aripiprazol.

Echter, deze "beste" opties brengen een hoger risico op bijwerkingen met zich mee. De auteurs herinneren ons eraan dat richtlijnen suggereren eerst niet-medicinale methoden (zoals gedragsondersteuning) te proberen, en als medicijnen nodig zijn, dat de keuze afhangt van het afwegen van het voordeel van het kalmeren van de storm tegen de kosten van de bijwerkingen.

Cruciaal is dat het artikel artsen niet precies vertelt welk medicijn ze voor elke patiënt moeten voorschrijven. Het biedt simpelweg de bewijskaart die laat zien welke gereedschappen het beste presteerden in de studies die ze bekeken, terwijl het benadrukt dat het bewijs voor volwassenen ontbreekt en de langetermijneffecten onbekend zijn.

Technische samenvatting

Technische Samenvatting: Een Netwerkmeta-analyse van Antipsychotica bij Autistische Personen

Probleemstelling
Een aanzienlijk deel van de autistische personen ontvangt antipsychotische medicatie op off-label voorschrift, vaak voorgeschreven voor 'uitdagend gedrag' (BtC) in plaats van voor comorbide psychiatrische aandoeningen zoals psychose. Hoewel richtlijnen van het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) en internationale instanties niet-farmacologische interventies (bijvoorbeeld Positieve Gedragsondersteuning) aanbevelen als eerstelijnsbehandeling, blijven antipsychotica wijdverbreid in de klinische praktijk. Ondanks recente paarsgewijze meta-analyses ontbreekt er uitgebreid bewijs dat de relatieve werkzaamheid en verdraagbaarheid van verschillende antipsychotische middelen met elkaar en met placebo vergelijkt. Deze lacune belemmert de mogelijkheid van clinici om op basis van bewijs beslissingen te nemen over welke specifieke medicatie, indien van toepassing, moet worden gebruikt.

Methodologie
De auteurs voerden een netwerkmeta-analyse (NMA) uit van gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) volgens de PRISMA-NMA-richtlijnen.

• Databronnen: Zeven databases (waaronder Embase, Medline, Cochrane, PsycINFO) werden doorzocht vanaf de oprichting tot 1 september 2024, aangevuld met handmatige doorzoeking van tien relevante tijdschriften en grijs literatuur.
• Opnamecriteria: RCT's met autistische deelnemers van elke leeftijd, die een antipsychotisch medicijn (of combinaties met niet-farmacologische interventies) testten tegen placebo, andere medicatie of niet-farmacologische interventies. Crossover-studies werden alleen opgenomen als gegevens uit fase I beschikbaar waren.
• Deelnemers: De uiteindelijke analyse omvatte 22 RCT's met 1.562 autistische personen (1.326 voltooiden de studies). De populatie bestond voornamelijk uit kinderen en adolescenten (2–17,5 jaar), met 81,3% mannen. Slechts één kleine studie omvatte volwassenen.
• Statistische Analyse: De analyses werden uitgevoerd met een frequentistische benadering via de webgebaseerde app MetaInsight. Zowel fixed- als random-effects-modellen werden berekend, waarbij de resultaten van het meer conservatieve model werden gerapporteerd. Interventies werden gerangschikt aan de hand van P-scores (0 tot 1, waarbij hogere waarden een grotere werkzaamheid aangeven).
• Resultaten:
  • Primair: Psychopathologie, kernsymptomen van ASD en bijbehorend gedrag (specifiek gemeten via de Aberrant Behaviour Checklist-Irritability [ABC-I] en de Clinical Global Impression-Improvement [CGI-I] schalen).
  • Secundair: Bijwerkingen (AE), sedatie, gewichtstoename en uitvalpercentages als gevolg van AE's.
• Kwaliteitsbeoordeling: Twee auteurs beoordeelden onafhankelijk het risico op bias met behulp van de Cochrane Risk of Bias 2.0 (RoB 2.0) tool.

Belangrijkste Resultaten

• Werkzaamheid (ABC-I-score): De gecombineerde interventie van risperidon plus oudertraining vertoonde het grootste gemiddelde verschil in vergelijking met placebo (MD = -11,16, 95% BI: -15,13 tot -7,18), gevolgd door risperidon alleen (MD = -7,59) en aripiprazol (MD = -5,59). Deze drie interventies behielden de hoogste rangen in de behandelhiërarchie. Andere middelen (lurasidon, divalproexnatrium, memantine) vertoonden geen significant effect, waarbij de betrouwbaarheidsintervallen de lijn zonder effect kruisten.
• Werkzaamheid (CGI-I-score): Risperidon (OR = 7,65) en aripiprazol (OR = 7,02) vertoonden de grootste kans op verbetering in vergelijking met placebo. De auteurs merkten echter op dat de behandelrangschikkingen voor CGI-I niet robuust waren, omdat sensitiviteitsanalyses aantoonden dat het verwijderen van specifieke studies (bijvoorbeeld Marcus et al., 2009) de heterogeniteit en de stabiliteit van de rangschikking veranderde.
• Bijwerkingen:
  • Algemene Bijwerkingen: Risperidon (OR = 4,00) en aripiprazol (OR = 2,77) hadden een significant hogere kans op bijwerkingen in vergelijking met placebo. Methylfenidaat toonde een hoge odds ratio, maar met brede betrouwbaarheidsintervallen die de nulwaarde kruisten.
  • Sedatie: Valproïnezuur, olanzapine, risperidon en aripiprazol vertoonden de hoogste kans op sedatie, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen voor olanzapine en anderen breed waren. Opmerkelijk is dat de combinatie van risperidon en oudertraining geen statistisch significant toename in sedatie toonde in vergelijking met placebo.
  • Gewichtstoename: Olanzapine, valproïnezuur en risperidon waren geassocieerd met de hoogste kans op gewichtstoename. Aripiprazol vertoonde de minste associatie met gewichtstoename, hoewel het verschil met placebo niet statistisch significant was.
• Uitvalpercentages: Geen enkele interventie toonde een statistisch significant verschil in uitvalpercentages als gevolg van bijwerkingen in vergelijking met placebo, een bevinding die de auteurs toeschrijven aan onbetrouwbare data met brede betrouwbaarheidsintervallen.

Betekenis en Beweringen
Het artikel beweert de eerste netwerkmeta-analyse te zijn die tegelijkertijd de relatieve werkzaamheid en verdraagbaarheid van antipsychotica specifiek voor autistische personen beoordeelt. De primaire bijdrage is de demonstratie dat het combineren van farmacotherapie (risperidon) met niet-farmacologische interventies (oudertraining) superieure werkzaamheid oplevert op irritabiliteitsscores in vergelijking met farmacologische monotherapie.

De auteurs benadrukken dat hoewel risperidon en aripiprazol effectief zijn voor het verminderen van irritabiliteit en het verbeteren van de globale indruk, ze een significant hoger risico op bijwerkingen met zich meebrengen. De studie onderstreept de noodzaak voor clinici om werkzaamheid af te wegen tegen verdraagbaarheidsprofielen. Bovendien wijzen de auteurs op kritieke beperkingen in de huidige bewijsbasis:

1. Demografische Lacune: Het bewijs is bijna uitsluitend afgeleid van kinderen en adolescenten; er is onvoldoende data om conclusies te trekken voor autistische volwassenen.
2. Beperkingen in Uitkomsten: Geen enkele RCT beoordeelde de impact op kernpsychiatrische stoornissen (bijvoorbeeld psychose, bipolaire stoornis) of kwaliteit van leven.
3. Onderzoeksopzet: De meeste studies waren kortdurend, en veel werden gesponsord door de industrie (met name de grote aripiprazol-trials), wat noodzaak maakt voor meer onafhankelijk, langetermijnonderzoek.
4. Transitiviteit: Het ontbreken van gerapporteerde IQ-waarden en de ernst van verstandelijke beperkingen (VL) in de meeste studies beperkt de mogelijkheid om de transitiviteitsaannames met betrekking tot deze covariaten volledig te verifiëren.

De auteurs concluderen dat hoewel antipsychotica een rol hebben, ze pas in overweging moeten worden genomen na niet-farmacologische interventies, en dat toekomstig onderzoek zich moet richten op goed opgezette RCT's die gecombineerde interventies vergelijken met alleen niet-farmacologische behandelingen, terwijl tegelijkertijd de lacune in data voor volwassenen en langetermijnuitkomsten wordt aangepakt.