The Inflation Reduction Act's Impact Upon Late-Stage R&D

Deze studie analyseert klinische proefgegevens om aan te tonen dat de Inflation Reduction Act de late-fase onderzoek en goedkeuringen van kleine moleculen op het gebied van oncologie aanzienlijk heeft verminderd, waardoor de beweringen worden weerlegd dat de wetgeving slechts minimale negatieve gevolgen heeft voor de toegang van patiënten tot nieuwe behandelingen voor ernstige aandoeningen.

De kern

Het grote plaatje: Een "prijsplafond" dat het spel veranderde

Stel je de farmaceutische industrie voor als een enorme tuin waar wetenschappers verschillende soorten planten (medicijnen) kweken om zieke mensen te helpen.

Lange tijd heerste het geloof dat zodra een plant succesvol was gekweekt en verkocht (goedgekeurd door de FDA), de tuinier meer zaden van diezelfde plant zou blijven zaaien om te zien of ze ook bij andere problemen konden helpen (secundaire indicaties). Veel mensen dachten dat een nieuwe wet, de Inflation Reduction Act (IRA), die eind 2021 werd aangenomen, dit gedrag niet veel zou veranderen. Ze gingen ervan uit dat, omdat het geld al was uitgegeven om de eerste plant goed te keuren, de tuiniers de rest van de tuin zouden blijven bewerken, ongeacht de nieuwe regels.

Dit artikel betoogt dat die aanname verkeerd is. De auteurs ontdekten dat de nieuwe wet fungeerde als een plotselinge verandering in het weer, waardoor tuiniers bijna onmiddellijk stopten met het planten van specifieke soorten zaden.

De belangrijkste ontdekking: De "kleine molecule"-kou

De studie keek naar meer dan 1.100 onderzoeksprojecten (proeven) voor medicijnen die al waren goedgekeurd. Ze vergeleken de jaren voor de wet (2018–2021) met de jaren erna (2022–2025).

Ze vonden een grote verschuiving, maar deze was niet gelijk voor alle planten. De wet had een verschillende invloed op twee hoofdtypen "zaden":

1. Kleine moleculen: Denk hierbij aan simpele, harde zaden (vaak chemische pillen).
2. Grote moleculen (biologicals): Denk hierbij aan complexe, delicate planten (vaak gemaakt van levende cellen).

Het resultaat:

• De "kleine molecule"-tuin: Na het aannemen van de wet daalde het aantal nieuwe onderzoeksprojecten voor deze simpele zaden met 35%. Het is alsof de tuiniers plotseling besloten: "Het is niet de moeite waard om deze nog te planten."
• De "grote molecule"-tuin: Het aantal projecten voor deze complexe planten bleef precies hetzelfde. De tuiniers bleven ze net zo vaak planten als voorheen.

Waarom gebeurde dit? De "9-jaar versus 13-jaar"-regel

Het artikel legt uit dat de nieuwe wet verschillende regels heeft voor wanneer de overheid kan onderhandelen over lagere prijzen voor deze medicijnen.

• Voor kleine moleculen kan er na slechts 9 jaar worden onderhandeld over de prijzen.
• Grote moleculen krijgen een langere gratieperiode van 13 jaar.

Omdat de overheid eerder kan ingrijpen en de prijs van "kleine molecule"-medicijnen kan verlagen, daalt de potentiële winst voor de bedrijven sneller. De auteurs suggereren dat bedrijven zich gedragen als investeerders die zien dat een zakelijke kans krimpt; ze halen hun geld terug uit de "kleine molecule"-projecten om het risico op lagere winsten later te vermijden.

De impact op kankeronderzoek (oncologie)

Het dramatischste effect was te zien in het kanker (oncologie)-gedeelte van de tuin.

• Kankeronderzoek maakt meer dan de helft uit van alle vervolgstudies die de auteurs onderzochten.
• Na de wet stortte het onderzoek naar nieuwe toepassingen voor kleine molecule-kankermedicijnen in.
• Specifiek daalde het onderzoek naar zeldzame kankers (zogenaamde "weesziekten") met 14%.

De auteurs betogen dat dit gevaarlijk is, omdat deze "vervolg"-studies vaak de manier zijn waarop patiënten nieuwe behandelingen krijgen voor gevorderde of moeilijk te genezen kankers. Als de tuiniers stoppen met het planten van deze zaden, krijgen patiënten misschien niet de nieuwe geneesmiddelen die ze nodig hebben.

Een tegenvoorbeeld: De "hematologie"-verrassing

Interessant genoeg vond de studie een piek in onderzoek voor hematologie (bloedaandoeningen), maar dit was aanvankelijk een klein gebied. De auteurs merken op dat deze toename waarschijnlijk slechts een neveneffect is: omdat zoveel kankerprojecten stopten, steeg het aandeel van bloedziekte-projecten, zelfs als het totale aantal bloedprojecten niet veel veranderde.

De "Zonk kosten"-mythe

Het artikel daagt een algemeen idee uit, de "zonke kosten-valkuil".

• De mythe: "We hebben al miljoenen uitgegeven om het eerste medicijn goed te keuren, dus we moeten de vervolgstudies afmaken om dat geld terug te verdienen."
• De realiteit: De gegevens tonen aan dat bedrijven niet bij dit plan blijven. Hoewel ze het geld hebben uitgegeven, maakte de nieuwe wet de toekomstige opbrengst op de investering te risicovol, dus stopten ze desondanks met het werk.

De conclusie

De auteurs concluderen dat het geloof dat de Inflation Reduction Act een "minimale impact" zou hebben op de ontwikkeling van medicijnen in een laat stadium, onjuist is.

In plaats daarvan heeft de wet een "disincentive" (een reden om iets niet te doen) gecreëerd die heeft geleid tot een aanzienlijke daling van het onderzoek naar kleine molecule-kankermedicijnen. De auteurs waarschuwen dat dit in de toekomst kan betekenen dat er minder nieuwe behandelingen zijn voor patiënten met ernstige, gevorderde kankers. Ze hopen dat deze studie een debat aanwakkert om deze onbedoelde gevolgen op te lossen, zodat patiënten geen toegang verliezen tot levensreddende medicijnen.

---

Belangrijke opmerking uit het artikel:
De auteurs stellen expliciet dat dit onderzoek nog niet door een peer-review is gegaan (het is een preprint). Ze geven ook aan dat de studie werd gefinancierd door Sanofi, een groot farmaceutisch bedrijf, en dat de auteurs betaalde consultants voor hen waren.

Technische samenvatting

Technische Samenvatting: De Impact van de Inflation Reduction Act op R&D in een Laat Stadium

Probleemstelling
Hoewel eerder onderzoek heeft aangetoond dat de Inflation Reduction Act (IRA), die op 27 september 2021 in werking trad, het venture capital en de angel-investeringen in een vroeg stadium voor kleine moleculen die zich richten op populaties van Medicare-leeftijd hebben verminderd, wordt de impact op onderzoek in een laat stadium en na goedkeuring grotendeels verondersteld beperkt te zijn of genegeerd. Critici en sommige academische analyses suggereren dat kapitaal dat reeds is toegewezen aan projecten in een laat stadium, ongeacht veranderde verwachte rendementen, zal worden ingezet, en dat het Congressional Budget Office (CBO) innovatie na goedkeuring heeft uitgesloten van zijn IRA-impactanalyse. Deze studie adresseert de lacune in de literatuur met betrekking tot de vraag of de IRA meetbare ontschrikkingsfactoren heeft gecreëerd voor ontwikkeling in een laat stadium, specifiek voor secundaire indicaties (opvolgstudies) en leidende indicaties in gebieden met hoge ongedekte medische behoeften, zoals oncologie.

Methodologie
De auteurs voerden een meerjarige, meer-indicatieanalyse uit van onderzoek en ontwikkeling (R&D) na goedkeuring met behulp van een dataset van 1.148 secundaire proeven, afgeleid van 364 door de FDA goedgekeurde leidende indicaties van nieuwe moleculaire entiteiten en biologische producten. De gegevens, die lopen van 2018 tot 2025, zijn gehaald uit Biomedtracker en clinicaltrials.gov en bestrijken 175 bedrijven.

De studie hanteerde twee primaire statistische benaderingen:

1. Meervoudige Lineaire Regressie: Gebruikt om het jaarlijkse aantal opvolgstudies per jaar te voorspellen, gesegmenteerd per ziektegroep, modaliteit (kleine moleculen versus grote moleculen/biologisch) en orfane status. De invoering van de IRA werd geïndexeerd als 1 januari 2022.
2. Fractioneel Multinomiale Logit (FMLogit) Regressie: Gebruikt om de verdeling van het aandeel van studies naar secundaire indicaties over 19 ziektegroepen te modelleren. Dit model schatte de waarschijnlijkheid dat een studie zich richt op een specifieke ziektegroep, gebaseerd op variabelen waaronder de IRA (voor- versus na-invoering), modaliteit, orfane status en de prevalentie van de ziekte in de Amerikaanse populatie van 65 jaar en ouder.

Belangrijkste Bijdragen
Dit artikel levert empirisch bewijs dat de veronderstelling weerlegt dat de IRA minimale negatieve effecten heeft op biopharmaceutische R&D in een laat stadium. Het isoleert specifiek de impact van de prijsverhandelingsbepalingen van de IRA, die verschillen per modaliteit (9 jaar voor kleine moleculen versus 13 jaar voor grote moleculen), op de pijplijn van secundaire indicaties. De studie draagt een gedetailleerd beeld bij van hoe regelgevende veranderingen de "portefeuillesamenstelling" van geneesmiddelenontwikkeling veranderen, met een verschuiving van de focus weg van oncologisch onderzoek met kleine moleculen.

Resultaten
De analyse onthult een statistisch significante daling in onderzoekactiviteit na goedkeuring na de invoering van de IRA, voornamelijk gedreven door de oncologisesector:

• Totale Daling: Het totale aantal studies na goedkeuring daalde met 12% (van 610 naar 535) na de invoering van de IRA.
• Impact op Oncologie: Oncologische studies, die meer dan 50% van de cohort uitmaakten, zagen een daling van 20% (van 325 naar 260 studies).
• Modaliteit-specifieke Effecten:
  • Kleine Moleculen: Opvolgstudies met kleine moleculen in de oncologie vertoonden een statistisch significante daling van 35% (van 53 naar 34 per jaar; $R^2 = .48, p < 0.014$).
  • Grote Moleculen: Opvolgstudies met grote moleculen (biologisch) in de oncologie lieten geen statistisch significante verandering zien en bleven stabiel op ongeveer 30 per jaar.
• Goedkeuringen van Leidende Indicaties: Goedkeuringen van leidende indicaties met kleine moleculen in de oncologie daalden met 27% (van 11,3 naar 8,3 per jaar; $R^2 = .70, p < 0.002$), terwijl goedkeuringen voor grote moleculen met 32% toenamen.
• Orfane Status: Er was een statistisch significante daling van 14% in het aandeel orfane oncologische studies na de IRA ($p < 0.001$).
• Hematologie: In tegenstelling tot oncologie, observeerde de studie een statistisch significante toename in secundaire hematologische studies (een toename van meer dan 200%), hoewel dit steeg vanuit een lage basis voor de IRA van 1,5 studie per jaar. Geen enkele andere ziektegroep vertoonde statistisch significante veranderingen.

Betekenis en Beweringen
De auteurs beweren dat deze bevindingen aantonen dat de IRA aanzienlijke ontschrikkingsfactoren heeft gecreëerd voor geneesmiddelenontwikkeling in een laat stadium, met name voor therapieën met kleine moleculen in de oncologie en voor orfane indicaties. De studie betoogt dat het geloof in de veerkracht van R&D in een laat stadium een voorbeeld kan zijn van de "zinkend-kostenvalkuil", waarbij verdere investering wordt verondersteld ondanks veranderde kansverdelingen op rendement.

Het artikel concludeert dat de IRA manifest negatieve gevolgen heeft voor de toegang van patiënten tot nieuwe geneesmiddelen, vooral voor diegenen die genezing nodig hebben voor gemetastaseerde kanker in een laat stadium. De auteurs stellen dat de waargenomen verschuivingen in de R&D-pijplijn regelgevers moeten aanzetten tot heroverweging van de onbedoelde gevolgen van de wet. Zij merken op dat hoewel de "Orphan Cures Act" (goedgekeurd in 2025) probeert bepaalde orfane geneesmiddelen vrij te stellen van prijsverhandelingen, een mogelijke intrekking de daling in onderzoek naar orfane kanker in een laat stadium verder kan verergeren. De studie roept op tot doordachte beleidsoplossingen om deze economische risico's voor geneesmiddelenontwikkelaars en de daaruit voortvloeiende dalingen in de beschikbaarheid van behandelingen aan te pakken.

Opmerking: De studie erkent beperkingen, waaronder de mogelijkheid van een neerwaartse vertekening bij het tellen van secundaire studies vanwege de tijdslag tussen goedkeuring van de leidende indicatie en de start van secundaire studies, en de mogelijkheid dat de indexdatum van 2022 de volledige impact van de wetgeving die eind 2021 werd ingevoerd, onderschat.