QCS-ADME: Quantum Circuit Search for Drug Property Prediction with Imbalanced Data and Regression Adaptation

1. 研究背景与问题定义 (Problem)

背景：
量子机器学习（QML）在药物发现领域展现出潜力，特别是在预测药物的 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）性质方面。然而，现有的量子电路搜索（Quantum Circuit Search, QCS）框架在应用于真实的生物医学数据时面临巨大挑战。

核心痛点：

1. 数据不平衡（Imbalanced Data）： ADME 分类任务（如药物毒性、血脑屏障穿透性）通常存在严重的类别不平衡（正负样本比例可达 3:1 至 6:1）。现有的 QCS 评分机制（如 Elivagar 框架）假设类别平衡，导致其倾向于优化多数类，而忽略少数类（通常也是关键类别），从而产生高评分但低实际性能的结果。
2. 回归任务缺失（Regression Adaptation）： 现有的 QCS 方法主要针对离散分类任务设计，缺乏处理连续回归目标（如药物清除率、半衰期）的有效机制。回归任务需要捕捉连续空间中的相似性关系，而非简单的类别分离。
3. 训练成本高昂： 在 QCS 中，对成千上万个候选电路进行完整训练以评估性能在计算上是不可行的，因此需要高效的“免训练”（Training-free）代理指标。

目标：
开发一种新的 QCS 框架（QCS-ADME），能够同时处理不平衡分类和回归任务，通过改进的免训练评分机制，在无需完整训练的情况下准确预测量子电路在 ADME 任务上的表现。

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2. 方法论 (Methodology)

该论文提出了 QCS-ADME 框架，其核心流程包括数据预处理、量子特征映射、电路搜索与评分、以及执行评估。针对上述痛点，主要进行了以下两方面的关键改进：

2.1 数据预处理与编码

• 输入处理： 将分子 SMILES 字符串转换为 MACCS 指纹（166 位），截取前 128 位作为输入。
• 量子编码： 使用 角度编码（Angle Embedding） 将 128 维经典向量映射到 7 量子比特的希尔伯特空间。
• 电路架构： 采用设备感知（Device-aware）的变分量子电路，包含参数化旋转门和硬件原生的 ECR 纠缠门，针对 IBM Rensselaer 处理器优化。

2.2 核心创新：改进的免训练评分机制

为了适应不平衡分类和回归任务，作者修改了原有的 表示能力（Representational Capacity, RepCap） 评分指标：

1. 针对不平衡分类：引入加权矩阵 ($R_w$)

   • 原理： 原有的 RepCap 通过最小化量子核矩阵与理想参考矩阵的距离来评估电路。在数据不平衡时，理想参考矩阵会被多数类主导。
   • 改进： 引入基于类别频率的逆权重矩阵 $R_w$。对于少数类样本对，赋予更高的权重（$w_i = N/N_c$）。
   • 公式： 新的评分基于 $R_c$ 与加权参考矩阵 $R_w \otimes R_{ref}$ 之间的 Frobenius 距离。这迫使电路必须学习对少数类具有鲁棒性的表示，而不仅仅是区分多数类。

2. 针对回归任务：高斯相似度度量

   • 原理： 回归任务的目标是保持输入与输出之间的连续拓扑结构，而非离散类别分离。
   • 改进： 将离散的类别参考矩阵替换为基于 高斯径向基函数（RBF） 的连续参考矩阵。
   • 公式： $R_{ref}(i, j) = \exp(-\|y_i - y_j\|^2 / 2\sigma^2)$。
   • 机制： 该机制鼓励量子电路将具有相似目标值（Target Values）的输入映射到希尔伯特空间中相似的量子态，从而保持回归任务的连续几何结构。

3. 综合评分

   • 最终得分结合了 Clifford 噪声鲁棒性（CNR）（评估硬件效率）和修正后的 RepCap：
     $$\text{Score} = \text{CNR}^{\alpha_{CNR}} \times \text{RepCap}$$

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3. 关键贡献 (Key Contributions)

1. 首个面向 ADME 任务的 QCS 框架： 专门针对生物医学数据中的不平衡分类和回归挑战设计了 QCS 流程。
2. 免训练的回归适应机制： 提出了一种基于高斯相似度的 RepCap 变体，首次实现了在不进行完整训练的情况下，通过几何结构分析来评估量子电路在回归任务上的潜力。
3. 密度感知的不平衡处理： 设计了密度感知加权矩阵 $R_w$，解决了传统 QCS 指标在不平衡数据上失效的问题，显著提高了评分指标与测试性能的相关性。
4. 全面的“模拟到现实”（Sim-to-Real）分析： 在 IBM Rensselaer 真实量子硬件上进行了验证，量化了噪声对分类和回归任务的不同影响。

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4. 实验结果 (Results)

研究在 TDC（Therapeutic Data Commons）的 8 个不平衡分类任务和 4 个回归任务上进行了验证。

4.1 评分指标的相关性

• 不平衡分类： 改进后的评分与测试损失（Test Loss）的 Spearman 相关性显著增强。例如，在 BBB_Martins 任务上，相关性从基线的 $R=0.0269$ 提升至 $R=0.2244$；在 HIA_Hou 任务上，从 $R=0.2032$ 提升至 $R=0.4121$。
• 回归任务： 评分与测试损失呈现显著的负相关（$R$ 在 -0.33 到 -0.49 之间），证明高分电路确实对应更低的预测误差。

4.2 模型性能对比

• 与其他 QCS 方法对比： 在分类任务中，QCS-ADME 选出的电路在准确率、F1 分数和 PR-AUC 上通常优于或持平于 Elivagar 和 QuantumNAS 等方法。
• 与经典机器学习对比：
  • 分类： 在部分任务（如 BBB_Martins）上，QML 电路的 F1 分数（0.9198）优于经典模型，但在 PR-AUC 等指标上仍略逊于 XGBoost 和随机森林。
  • 回归： QML 模型与经典模型（XGBoost, SVM）存在显著差距。经典模型在回归任务上的 MSE 远低于 QML 模型（例如 Half_Life 任务中，SVM 的 MSE 为 0.003，而 QML 为 0.307）。

4.3 真实硬件表现 (Sim-to-Real)

• 噪声影响： 从模拟器迁移到真实硬件（IBM Rensselaer）时，性能普遍下降。
  • 回归任务： 噪声导致误差显著增加（平均损失增加 24.9% - 37.5%），且稳定性大幅下降。
  • 分类任务： 影响复杂。大多数任务性能下降，但在 Bioavailability_Ma 任务中，真实硬件的表现反而优于模拟器（PR-AUC 从 0.523 提升至 0.770）。这表明特定任务中，硬件噪声可能起到了“正则化”作用，帮助模型避免过拟合。

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5. 意义与结论 (Significance & Conclusion)

科学意义：

• 填补了量子电路搜索在生物医学复杂数据（不平衡 + 回归）应用上的空白。
• 证明了通过修改几何度量（从离散匹配到连续高斯相似度），可以在不训练的情况下有效预测回归任务性能。
• 揭示了硬件噪声在 NISQ 时代的双重性：既是回归任务的障碍，也可能在特定分类任务中作为正则化剂提升泛化能力。

局限性与未来方向：

• 性能差距： 尽管 QCS-ADME 优化了电路选择，但 QML 在回归任务上仍远落后于经典机器学习，表明当前 NISQ 硬件和算法尚不足以解决复杂的连续回归问题。
• 数据质量依赖： 加权矩阵 $R_w$ 对少数类标签的噪声敏感，若少数类标签本身存在大量噪声，可能导致过拟合。
• 未来工作： 计划开发更先进的候选电路生成方法，引入针对特定回归损失的电路剪枝策略，并将标签噪声鲁棒性纳入评分公式。

总结：
QCS-ADME 是一个重要的尝试，它通过理论创新（加权矩阵和高斯相似度）使 QCS 框架能够适应真实的药物发现场景。虽然目前 QML 在绝对性能上尚未超越经典方法，但该框架为筛选适合特定任务的量子电路提供了可靠的指导工具，并为未来在噪声硬件上优化量子算法提供了宝贵的实证数据。