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The First Hardware Demonstration of a Universal Programmable RRAM-based Probabilistic Computer for Molecular Docking

本文报告了首个通用可编程 RRAM 概率计算机的硬件演示，该计算机利用 180 nm CMOS 和 HfO2 RRAM 技术，通过解决如脂蛋白 LolA-LolCDE 相互作用等复杂的分子对接问题，成功克服了传统计算和量子计算方法在药物研发中的可扩展性和效率限制。

原作者： Yihan He, Ming-Chun Hong, Qiming Ding, Chih-Sheng Lin, Chih-Ming Lai, Chao Fang, Xiao Gong, Tuo-Hung Hou, Gengchiau Liang

发布于 2026-07-07

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CC BY 4.0

原作者： Yihan He, Ming-Chun Hong, Qiming Ding, Chih-Sheng Lin, Chih-Ming Lai, Chao Fang, Xiao Gong, Tuo-Hung Hou, Gengchiau Liang

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

大局观：一种用于药物设计的全新“猜谜机器”

想象一下，你正试图找到一把完美的钥匙来打开一扇非常复杂的锁着的门。这扇门代表你体内引起疾病的蛋白质，而钥匙则是药物分子。问题在于，这把钥匙在完全契合之前，可以进行数百万种不同的扭转、旋转和弯曲。传统的计算机试图逐一检查每一种可能性，这需要耗费极长的时间。量子计算机（那种“超快速”的未来技术）承诺能同时检查所有可能性，但它们目前体积巨大、造价昂贵且非常娇贵。

本文介绍了一种新型计算机，称为概率计算机（或“p型计算机”）。不要把它看作一个僵化的计算器，而要把它看作一个聪明的、运气好的赌徒。它不是去检查每一扇门，而是通过有根据的猜测、从错误中学习，并迅速缩小搜索范围，以找到最完美的契合点。

研究人员构建了一个物理芯片（一个微型计算机大脑），利用一种称为 RRAM 的特殊存储器来进行这种“猜谜游戏”。他们成功地利用这个芯片，首次解决了一个现实世界的药物设计问题。

“聪明赌徒”是如何工作的：人工硬币投掷

这种计算机的核心是一个被称为 p-bit（概率比特）的小组件。

传统方式： 在普通计算机中，比特就像一个开关：要么是开（1），要么是关（0）。除非你指令它，否则它永远不会改变。
新方式： p-bit 就像一枚旋转的硬币。它不仅仅是开或关，而是在两者之间摇摆。
- 如果硬币被加权向“正面”倾斜，它几乎总是处于“开”的状态。
- 如果它向“反面”倾斜，它几乎总是处于“关”的状态。
- 如果它是完全平衡的，它就会随机翻转。

研究人员利用标准计算机芯片和一种新型存储材料（HfO₂ RRAM）结合，创造出了这种特殊的“人工硬币”。酷炫之处在于，他们可以调节这枚硬币的权重。他们可以让它剧烈旋转（高随机性）以探索新想法，或者让它稳定下来（低随机性）以锁定一个好的答案。

策略：“退火”之舞

为了找到最佳的药物契合度，该计算机使用了一种称为**动态斜率退火（DSA）**的策略。想象一下，你正在一片大雾弥漫的山脉中寻找最深的谷底（即最佳解决方案）。

摇晃（高随机性）： 在开始阶段，计算机剧烈地摇晃系统。这就像把球抛向空中并让它到处弹跳。这有助于球跳过小山丘，避免陷入浅水洼（局部错误）。
平静（低随机性）： 慢慢地，计算机停止摇晃。球开始沿着坡度滚动。由于早期进行了充分的探索，它更有可能滚入最深、最完美的谷底（全局最优解），而不是卡在某个小凹陷里。

论文表明，通过完美控制这种“摇晃”，他们的芯片在 72% 的情况下找到了最佳解决方案，这对于这类问题来说是一个巨大的成功。

现实世界测试：脂蛋白之谜

研究人员不仅是在玩数学游戏，他们还在一个真实的生物学谜题上进行了测试。

问题： 他们想观察一种特定的“脂蛋白”（一种脂肪分子）是如何嵌入细菌中的“伴侣”蛋白（LolA-LolCDE）的。这是细菌构建细胞壁的关键步骤。如果能阻止这一过程，就能杀死细菌。
转化： 他们将这个 3D 谜题转化为一个图论问题（连接点）。他们有 42 个可能的连接点（点），需要找到那组能够完美契合且互不冲突的点集。
结果： 他们的 p 型计算机芯片成功识别出了正确的连接组。当他们观察计算机预测的 3D 形状时，发现它与科学家已知的正确形状相吻合。

为什么这很重要（根据论文所述）

论文强调了他们的这种新芯片相比其他方法的三个主要优势：

无需“清理”： 其他方法（例如某些量子方法）通常会给你一个混乱的答案，需要第二台计算机来进行“清理”和修正。而这种 p 型计算机直接从硬件层面给出了干净、正确的答案。
体积小巧且实用： 虽然一些量子装置可能占据整个实验室房间，但这个芯片非常微小。它可以安装在仅有邮票大小（6.5 x 4 毫米）的小型电路板上。
室温运行： 与需要被冻结到接近绝对零度的量子计算机不同，这个芯片可以在正常的室温下工作。

总结

简而言之，研究人员构建了一个微小的、可在室温下运行的计算机芯片，它扮演着一个聪明的、可调控的硬币投掷者角色。他们教会了它如何解决一个关于细菌如何运输分子的复杂 3D 谜题。通过在开始时剧烈摇晃硬币并在随后使其平静下来，该芯片在 72% 的情况下找到了完美解，证明了这种新型的“概率型”硬件是药物研发的强大工具。

技术摘要：首个用于分子对接的通用可编程 RRAM 概率计算机硬件演示

问题陈述
分子对接是药物发现中的一个基本挑战，需要预测配体与靶点蛋白之间的最佳结合构象。生物分子结构多样性和柔性结合模式所产生的巨大搜索空间使传统的计算方法难以应对。虽然量子计算方法（如高斯玻色采样 GBS 和量子近似优化算法 QAOA）已展现出潜力，但在实际应用中面临着显著障碍，包括可扩展性限制、硬件局限、精度问题，以及频繁需要复杂的后处理算法来纠正非团（non-clique）输出的问题。此外，现有的概率计算（p-computing）硬件通常依赖于混合架构（CMOS + X），将随机器件生成与确定性处理分离，这重新引入了冯·诺依曼存储瓶颈并限制了效率。

方法论
作者提出并演示了一种原型概率计算机（p-computer），该计算机将存内计算（CIM）方案与人工可调概率比特（p-bits）相结合。

硬件架构： 该系统基于离散霍普菲尔德神经网络（DHNN）架构构建。核心硬件由 1T1R（一管一阻）阵列组成，该阵列集成了后道工艺（BEOL）HfO₂ 基阻变存储器（RRAM）与 180 nm CMOS 技术。与以往依赖器件固有随机性（在制造后即固定）的方法不同，该设计采用了“原位”（in-situ）人工 p-bit。该 p-bit 将 RRAM 单元与高斯随机数生成器（RNG）和比较器相结合。RRAM 阵列执行乘累加（MAC）操作，而高斯 RNG 提供动态阈值以调节 p-bit 输出的随机性。
算法与问题映射： 分子对接问题被重新表述为图论中的最大加权团问题（MWCP）。
1. 图构建： 提取配体和受体上的药效团点（PPs）。潜在的结合对构成图中的顶点。基于欧几里得距离的空间兼容性检查确定边，从而创建结合相互作用图（BIG）。
2. QUBO 公式化： MWCP 被转化为二次无约束二值优化（QUBO）问题，随后被映射到一个适用于 DHNN 的能量最小化函数。该能量函数包含一个用于最大化顶点权重（结合亲和力）的项，以及一个用于强制执行团约束（空间兼容性）的惩罚项。
3. 动态斜率退火（DSA）： 为了克服局部极小值问题，作者引入了 DSA 机制。系统不再使用固定随机性，而是在迭代过程中动态调整高斯 RNG 的标准差 ( $\sigma$ )。系统从较高的随机性开始以广泛探索解空间，并逐渐将 $\sigma$ 降低至零，以收敛至全局最优解。

核心贡献

原位可调 p-Bits： 本文引入了一种 p-bit 设计，实现了随机性与器件固有特性的解耦。通过使用高斯 RNG 来控制 RRAM 阵列的偏置电流分布，该系统实现了可调的 S 型输入输出特性，而不依赖于物理器件的固定随机性。这降低了硬件实现的各种技术门槛。
计算生物学领域的首次硬件演示： 本研究代表了将 p-计算硬件应用于分子对接问题的首次成功应用。
集成 CIM 原型： 作者制造了一个集成 HfO₂ RRAM 与 180 nm CMOS 的功能原型，展示了一种紧凑、高效的解决方案，避免了冯·诺依曼瓶颈。
DSA 算法： 开发了专门针对该硬件定制的 DSA 策略，以平衡全局探索与局部收敛。

实验结果
该系统通过解决一个涉及脂蛋白和 LolA-LolCDE 复合物（开发针对革兰氏阴性菌抗生素的关键靶点）的 42 节点分子对接问题进行了验证。

随机性调节： 通过改变高斯 RNG 的标准差 ( $\sigma$ ) 进行的实验表明，固定 $\sigma = 0.5$ 在所有恒定设置中表现最佳，在 100 次试验中成功识别了最优解（最大加权团），成功率为 35%。较低的 $\sigma$ 值会导致陷入局部极小值，而较高的 $\sigma$ 值则会产生过多的噪声。
DSA 性能： 应用 DSA 策略（将 $\sigma$ 从 0.5 动态降低至 0）显著提升了性能。系统在 100 次试验中成功识别了理论基态（累积权重为 0.8702 的最优结合构象），成功率为 72%。
验证： 预测的对接构象（由四个疏水相互作用和一个氢键组成）与 Protein-Ligand Interaction Profiler 工具的结果高度一致。
对比： 与 GBS 及其他基于量子的求解器不同，该 p-计算机提供了一步式解决方案，无需通过后处理算法来强制执行团属性。该系统运行在 6.5 × 4 mm² 集成芯片的紧凑 PCB 上，与大型实验室规模的光学量子系统形成鲜明对比。

意义与主张
作者声称这项工作标志着将 p-计算应用于计算生物学的突破。研究表明，基于 RRAM 的 p-计算机可以高效解决药物设计中固有的复杂组合优化问题，在可扩展性、硬件占用空间以及消除后处理需求方面优于当前的量子方法。通过成功解决具有 72% 成功率的 42 节点 MWCP，该工作验证了使用可调人工 p-bits 处理现实世界生物信息学挑战的可行性。作者将该技术定位为药物发现领域的变革性方法，为应对当前量子硬件局限性提供了比传统计算和现有量子硬件更具扩展性和能效比的选择。