Pushing the limits of one-dimensional NMR spectroscopy for automated structure elucidation using artificial intelligence

本文提出了一种基于 Transformer 架构的深度学习框架，该框架仅利用一维 $^1$H 和 $^{13}$C NMR 谱图，即可成功实现对含有多达 40 个非氢原子的有机分子的自动化从头结构解析，并在 60.4% 的案例中将目标分子正确识别在排名前 15 的预测结果之内。

要点

想象一下你是一名正在试图破解谜团的侦探，但你手里没有指纹或目击者，只有一个模糊的嫌疑人影子照片。你的任务是仅凭这一个影子，就重构出嫌疑人的整张脸、身体和衣着。

这本质上就是化学家在试图仅通过 1D NMR（一维核磁共振）光谱 来确定一种新分子结构时所面临的挑战。

不可能的拼图

在化学世界中，一个分子就像是一个复杂的乐高结构。对于一个中等大小的分子（拥有大约 36 到 40 个像碳、氮或氧这样的“重”原子），将这些乐高积木拼凑在一起的可能性比地球上所有沙滩上的沙粒还要多。论文估计这个数字在 $10^{20}$ 到 $10^{60}$ 之间。

传统上，仅使用简单的 1D NMR “影子”（光谱）来确定你拥有哪种特定的乐高结构被认为是不可能的。这就像仅仅通过看一个扁平的影子，就试图猜出十亿块乐高积木的具体排列方式。通常，化学家需要更多的线索，比如 2D NMR（它能提供 3D 地图）或者确切的成分清单（分子式）来解开这个谜题。

AI 侦探

研究人员构建了一个超级聪明的 AI 侦探（一个“Transformer”模型，与许多现代聊天机器人背后的技术相同），它可以仅凭 1D NMR 影子来解决这个难题。

他们通过一个巧妙的两步过程来训练它：

第一步：学习形状的语言（预训练）
在 AI 开始观察 NMR 影子之前，他们先教它玩另一种游戏。他们给它“Morgan 指纹”——这就像是描述分子微小碎片（片段）的数字条形码——并要求 AI 根据这些条形码构建完整的乐高结构。

• 类比： 想象你在教一个孩子通过展示一堆砖块（窗户、门、墙壁）来建造一座房子，并要求他们组装出这座房子。
• 结果： AI 成为了一个大师级的建筑师。它可以通过查看一份片段清单，在 97.8% 的情况下正确地重建整座房子。

第二步：真正的测试（光谱到结构）
一旦 AI 成为了建筑大师，他们便教它真正的任务：直接通过观察 NMR “影子”来猜测乐高结构。

• 他们没有给它成分清单（分子式）。
• 他们没有给它 3D 地图。
• 他们只给了它 1D NMR 光谱。

结果：解决“不可能的任务”

该 AI 在这项不可能的任务上创造了奇迹：

• 准确度： 对于长达 40 个原子的分子，AI 在其前 15 个猜测中，有约 60% 的时间能猜中正确的结构。
• “影子” vs. “地图”： 即使 AI 没有得到完全精确的答案，它通常也非常接近。如果它猜错了，它建议的结构通常与真实分子有 82% 的相似度。这就像侦探猜错嫌疑人戴的是红帽子而不是蓝帽子，但把剩下的整套衣服都猜对了。
• 单眼足矣： 令人惊讶的是，AI 仅使用氢（1H）NMR 光谱就能完成大部分工作，而不需要碳（13C）的数据。它在前 15 个猜测中仍能有 46.6% 的概率得到正确答案。
• 现实世界的适应性： 该 AI 是基于计算机模拟进行训练的，但研究人员展示了它可以通过仅 50 个真实的实验光谱进行“微调”。即便只有这么少量的真实数据，它也能从真实数据上的 0% 准确率跃升至 21.5%。

为什么这很重要

想象一下，化学空间就像一个拥有 $10^{60}$ 本书的图书馆。仅通过阅读封面（1D NMR 光谱）来找到你需要的特定那本书被认为是极其困难的。这个 AI 不仅仅是在找书，它还能将搜索范围缩小到一小叠书（15 本），其中有 6 本很可能就是你要找的那本。

论文结论指出，这个工具让科学家们能够跳过获取更复杂数据的昂贵且耗时的步骤。它作为一个强大的过滤器，能够基于化学实验室中最简单、最常见的数据，迅速将无限的可能性缩小到可控的少数几种。

技术摘要

技术摘要：利用人工智能推动一维核磁共振波谱学极限以实现自动化结构鉴定

问题陈述
一维（1D）核磁共振（NMR）波谱学是表征有机化合物的主要工具；然而，仅凭 1D $^1$H 和/或 $^{13}$C NMR 波谱来确定分子的完整结构（分子式和连接性）——即被称为“从头”（de novo）结构生成——在传统上被认为对于含有超过几个原子的分子来说是难以处理的。这是由于化学空间的组合爆炸所致，对于含有多达 36 个非氢原子的分子，其可能的结构数量范围在 $10^{20}$ 到 $10^{60}$ 之间。现有的计算机辅助结构鉴定（CASE）方法通常需要额外的数据（例如 2D NMR、高分辨质谱 HR-MS、分子式），或依赖于对候选库的匹配，这限制了它们在面对新颖化合物或缺乏上述背景信息时的适用性。目前的机器学习方法往往无法在没有中间步骤或大量约束信息的情况下，解决完整的“波谱到结构”任务。

方法论
作者提出了一种基于 Transformer 架构的端到端深度学习框架，旨在仅使用 1D $^1$H 和 $^{13}$C NMR 波谱来解决“波谱到结构”及“波谱到子结构”的任务，而无需分子式或其他背景数据。

1. 预训练（子结构到结构）： 该框架利用了一个预训练阶段，其中 Transformer 模型学习从 Morgan 指纹（代表分子子结构的二进制向量）重建 SMILES 字符串。这一任务使模型能够对分子表示的语义和语法有效性进行约束。该模型在来自 PubChem（截至 2025 年 2 月）的 8800 万个独特的 SMILES 字符串上进行了训练，这些字符串包含最多 40 个重原子（C, N, O, H, B, P, S, Si, F, Br, Cl, I）。
2. 多任务架构： 预训练权重被转移并用于初始化多任务模型的结构鉴定分支。
   • 输入： 模型接收通过卷积神经网络（CNN）编码的 1D $^1$H NMR 波谱以及 $^{13}$C NMR 化学位移（嵌入表示）。
   • 处理： 结合后的潜变量表示被输入到两个并行分支中：
     • 一个子结构鉴定分支（4 层 Transformer 编码器），用于预测特定分子片段存在的概率。
     • 一个结构预测分支（8 层编码器-解码器 Transformer），以自回归方式生成 SMILES 字符串。
3. 训练数据： 该多任务模型是在一个精选的 200 万个分子数据集上进行训练的（该数据集从 8800 万个分子池中筛选而成，以确保多样性并防止数据泄露），其 1D $^1$H 和 $^{13}$C NMR 波谱是通过 ACD/Labs 预测器进行前向模拟生成的。

关键结果

• 子结构到结构性能： 预训练模型在从 Morgan 指纹重建最多包含 40 个重原子的 SMILES 字符串方面，实现了 97.8% 的 Top-15 准确率。即使对于最大的分子（40 个重原子），准确率依然保持在高水平（88.8%），且错误的预测显示出与目标对象极高的 Tanimoto 相似度（平均 MTS 为 0.82），这表明即使在未能实现精确重建时，模型也能恢复大量的结构信息。
• 波谱到结构性能： 该多任务框架在仅使用 1D $^1$H 和 $^{13}$C NMR 波谱的情况下，在测试集上实现了 60.4% 的 Top-15 结构准确率。尽管在此范围内化学空间增长了超过 30 个数量级，该性能在整个分子大小范围（10–40 个重原子）内仍能保持稳定。
  • 仅使用 $^1$H NMR 波谱时，Top-15 准确率为 46.6%。
  • 仅使用 $^{13}$C NMR 波谱时，Top-15 准确率为 19.4%。
  • 预训练相比于从随机初始化开始训练，将 Top-15 结构准确率提升了 22 个百分点。
• 元素覆盖范围： 模型成功泛化到了 C、N、O、H 之外的元素，包括 P、S、Si、B 以及卤素。虽然准确率随元素不同而变化（例如，对于 S 较高，对于 P 较低，由于价态多样性），但模型展示了预测含有稀有元素（如 B、I）结构的能力，其准确率超过 20%。
• 子结构预测： 模型在子结构预测方面达到了 0.84 的 F1 分数。预测具有高度置信度，98.1% 的概率值落在 0.1–0.9 范围之外。
• 实验验证： 当在来自 BMRB 的 50 个实验波谱的小型数据集上进行微调时，该模型在实验测试数据上的 Top-15 结构准确率达到了 21.5%，这比 0.0% 的零样本（zero-shot）准确率有了显著提升，同时保留了其在模拟数据上的表现。
• 候选生成： 在未能预测出精确结构的情况下，模型生成的最佳错误预测往往比 8500 万个分子 PubChem 训练集中的任何分子都更接近目标分子（在 40 个重原子系统的失败案例中，Top-1 位置的占比为 32.2%）。

意义与主张
本文声称，该框架克服了化学空间的组合缩放问题，从而实现了仅使用常规 1D NMR 数据进行从头（de novo）结构生成的自动化。通过利用自然语言处理和 Transformer 架构的见解，作者证明了对于含有多达 40 个重原子的系统，在前 15 个预测中准确预测出正确分子的可能性可以达到 60.4%。

作者将这项工作定位为实现完全自动化结构鉴定的基础性步骤。他们认为该框架：

1. 消除了在初始结构生成阶段需要复杂 2D NMR 或分子式的瓶颈。
2. 提供了一种相对于暴力搜索或迭代遗传算法的高效计算替代方案。
3. 提供了一种“基础模型”能力，通过在大规模数据集上的预训练，实现了在小型实验数据集上的有效微调。
4. 生成的候选分子质量很高，即使在未能立即识别出精确结构的情况下，也能缩小化学搜索空间，从而可以作为更详尽的搜索方法或 CASE 工具的种子。

作者承认仍存在挑战，包括立体化学的确定以及模拟数据与实验数据之间的差距，但他们断言，该方法为跨越类药化学空间实现自动化的结构鉴定提供了稳健的基础。