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Benchmarking open-source tools for in silico antiviral drug discovery

本文通过全面综述开源工具、提供一个包含 43,005 个病毒蛋白 - 配体相互作用的精选数据集，以及展示 15 个基于人工智能模型的基准测试（证明微调机器学习方法如 Boltz-2 和 DrugFormDTA 在预测结合亲和力方面具有更优性能），倡导加大对抗病毒药物研发的投入。

原作者： Daniel C. Elton, Preston W. Estep

发布于 2026-05-07

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CC BY 4.0

原作者： Daniel C. Elton, Preston W. Estep

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ⚕️ 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。阅读完整免责声明

以下是该论文的通俗解释，辅以类比帮助理解其中的概念。

宏观图景：与病毒赛跑

想象一种新病毒出现在门口。本文作者认为，虽然疫苗很棒，但研发需要时间，且并非对所有人都有效。抗病毒药物则是我们当下急需的“灭火器”。它们可以快速部署，特别是如果我们能找到现有药物，这些药物原本对其他病毒有效，现在只需将其用于这种新病毒（这一过程称为药物重定位）。

然而，存在一个问题：我们缺乏一张清晰的地图，指明哪些药物对哪些病毒有效。本文旨在利用计算机构建这样一张地图。

问题所在：混乱的图书馆

要教会计算机预测某种药物是否能杀死病毒，你需要一个庞大的数据图书馆：“药物 X 契合病毒蛋白 Y"。
作者们前往了最大的可用图书馆——BindingDB来获取这些数据。但他们发现，这个图书馆简直是一片狼藉。

“多聚蛋白”谜题：许多病毒（如 SARS-CoV-2）将其指令编写为一条巨大且冗长的文本串（即多聚蛋白），需要被切割成较小的功能片段。该图书馆中有数千条条目，其数据是附着在整个巨大文本串上，而不是附着在具体的切割片段（即实际靶点）上。
修复方案：作者们像清理混乱的图书管理员一样行动。他们手动（并借助人工智能）将这些巨大文本串切割成正确的片段。他们发现，在进行这种“切割”之前，31%的病毒数据无法使用。清理之后，他们拥有了一个包含43,005个药物 - 蛋白相互作用的高质量数据集。

测试：工具之间的竞赛

一旦拥有了干净的数据，他们就想看看哪种计算机工具最能预测药物是否会与病毒结合。他们组织了一场竞赛，涉及15 种不同的开源工具（任何人都可免费使用的软件）。

将这些工具想象成不同类型的侦探，试图解开一个谜题：

对接侦探：这些工具试图物理模拟药物分子如何契合病毒蛋白，就像尝试将钥匙插入锁孔。它们利用物理学和几何学。
- 获胜者：GNINA在此方面表现最佳。它就像一位拥有极佳的锁孔 3D 模型的侦探。
AI 预测器：这些工具利用机器学习（AI）来观察模式。它们不一定构建 3D 模型；它们只是查看数据的“形状”并进行猜测。
- 获胜者：Boltz-2和DrugFormDTA在此方面表现最佳。
- 意外发现：作者利用他们自己清理过的数据来“训练”（教导）DrugFormDTA模型。这就像给侦探提供了一份针对该病毒的特定学习指南。结果如何？模型变得聪明得多，相关性评分从0.5（相当于抛硬币）跃升至0.7（强有力的预测）。

结果：没有单一的“灵丹妙药”

该论文在10 种不同病毒上测试了这些工具，涉及853 种不同药物。

核心结论：没有一种工具能每次都获胜。
- Boltz-2在预测药物与 HIV 的结合方面表现出色，但在 SARS-CoV-2 上却表现挣扎（很可能是因为前文提到的“多聚蛋白”混乱局面让它困惑）。
- GNINA（对接工具）非常稳定，但速度较慢。
- DrugFormDTA（AI 工具）在利用作者们特定的、经过清理的数据进行训练后，成为了冠军。

他们构建的工具包

除了测试工具外，作者们还为其他科学家构建了一些资源：

一个干净的数据集：一份经过策划的、包含 43,000 多个病毒药物相互作用的列表，已修复并准备好供使用。
一个药物库：包含已批准药物、安全天然化合物和实验性抗病毒药物的列表。
一个仪表盘：一个网站（antivirals-database.radvac.org），人们可以在上面查询这些药物。

他们未提及的内容

重要的是要坚守论文实际声称的内容：

他们没有发现某种病毒的新疗法。
本研究没有在人类或动物身上测试这些药物。
他们没有声称某种特定工具完美适用于未来。
他们仅仅表明，清理数据能让计算机工作得更好，并且不同的工具在不同的特定病毒面前各有优劣。

总结类比

想象你试图预测哪些钥匙能打开一个巨大且混乱仓库里的哪些锁。

旧方法：你从仓库里抓起一堆钥匙和锁，但许多锁仍然被胶带捆绑成巨大的捆包。你试图猜测哪把钥匙能匹配，但总是失败，因为锁的尺寸不对。
本文的工作：作者们进去，将所有捆包拆开，并正确整理好锁。
实验：他们将这堆整理好的物品交给 15 台不同的“猜测机器”（有些使用物理学，有些使用人工智能）。
结果：他们发现，当 AI 机器使用他们新整理好的堆栈进行教学时，它学得最快。他们还发现，最适合一种锁（HIV）的机器，未必是另一种锁（冠状病毒）的最佳选择。

该论文得出结论：如果我们想为下一次大流行做好准备，我们需要投资于更好的数据清理和更好的计算机工具，以便更快地找到这些“钥匙”。

技术摘要：基准测试用于计算机模拟抗病毒药物发现的开源工具

问题陈述

本文 addressed 大流行准备中的关键缺口：绝大多数具有大流行潜力的病毒科缺乏 FDA 批准的抗病毒药物。虽然疫苗是主要防御手段，但它们面临诸多局限，包括漫长的开发周期、公众犹豫不决，以及无法保护那些难以接种疫苗的病原体（例如 HIV、RSV）。此外，适应性免疫需要数周时间才能建立，留下了脆弱的时间窗口。

作者认为，药物重定位和抗病毒组合的设计是在疫情爆发期间部署有效治疗的最快途径。然而，这一策略受到以下因素的阻碍：

数据质量问题：现有的公共数据集（例如 BindingDB）包含大量噪声，包括未经处理的病毒多聚蛋白，这些不适合机器学习（ML）训练。
方法学差异：缺乏针对病毒蛋白靶点，全面比较开源计算工具（基于 ML 的、对接的以及混合方法）的综合基准测试。
经济壁垒：由于市场独占性有限以及组合疗法许可的复杂性，药物重定位的经济激励较低。

方法论

1. 数据整理与多聚蛋白处理

作者通过聚合来自 BindingDB、SMACC 和 Heli-SMACC 的数据，构建了一个包含43,005 个病毒蛋白 - 配体结合测量值的自定义高质量数据集。

多聚蛋白挑战：一个关键发现是，BindingDB 中**31%**的病毒结合数据需要在使用前仔细拆分多聚蛋白序列。许多条目将靶点列为大型多聚蛋白（例如 SARS-CoV-2 ORF1ab），而不是实验中使用的特定功能结构域（例如主蛋白酶）。
解决方案：团队开发了一个映射函数，将多聚蛋白切片和配体名称链接到特定的蛋白靶点，并利用大语言模型（Anthropic 的 Haiku）来验证参考文献。
数据集构成：最终数据集包含 43,005 条记录用于训练，以及一个 280 条记录的保留测试集（仅包含 Ki/Kd 值）用于初始模型调整。

2. 模型微调

作者微调了 DrugFormDTA 模型（Khokhlov 等人，2025），这是一个基于序列的 ML 模型，使用 Chemformer 处理分子，使用 ESM-2 处理蛋白质。

训练策略：他们训练了四个独立的模型并进行集成，复现了原始架构。他们测试了 MSE 和 Huber 损失函数，并配合不同的学习率调度。
目标：将通用的 DTA 模型专门调整为适用于病毒蛋白，解决原始训练数据中严重偏向哺乳动物蛋白的偏差问题。

3. 基准测试框架

作者在包含853 种抗病毒化合物的更大、更多样的测试集上评估了15 种开源工具，这些化合物涵盖了来自10 种病毒物种（包括 SARS-CoV-2、HIV、HCV、登革热、寨卡病毒、流感病毒）的16 种蛋白靶点。

工具类别：
- ML/基于序列的：DrugFormDTA、Boltz-2、GatorAffinity、Interformer、DrugCLIP、Uni-Mol+GNINA。
- 对接/基于物理的：GNINA、FlowDock、DiffDock、Protenix-Dock、AutoDock-GPU、Vina-GPU、Uni-Dock。
指标：使用皮尔逊相关系数（ $r$ ）、斯皮尔曼秩相关系数（ $\rho$ ）、 $Q^2$ 、RMSE、MAE、AUROC 和 BEDROC 评估性能。
数据处理：原始分数被线性重新校准以匹配 $pK_d$ 单位，以确保不同输出量级的工具之间进行公平比较。

主要结果

1. 数据清洗与微调的影响

DrugFormDTA 性能：在清洗并拆分多聚蛋白的抗病毒数据集上微调 DrugFormDTA 显著提高了性能。皮尔逊相关系数（ $r$ ）从基础模型的0.50提高到微调集成模型的0.70。
多聚蛋白的必要性：结果强调，如果在训练数据中未能拆分多聚蛋白，会严重损害模型对特定病毒靶点的泛化能力。

2. 开源工具基准测试

在 853 种化合物的测试集上，性能因工具类型和靶点的不同而有显著差异：

顶级 ML 表现者：Boltz-2 和微调后的 DrugFormDTA 在基于 ML 的方法中排名最高。
- 微调后的 DrugFormDTA 实现了 $r = 0.701$ 。
- Boltz-2 整体实现了 $r = 0.316$ ，尽管它在 HIV 逆转录酶上表现异常出色（ $r = 0.68$ ），这可能是由于该特定蛋白拥有充足的训练数据。
顶级对接表现者：GNINA（CNN 评分）在对接方法中表现最佳（ $r = 0.302$ ），优于标准 Vina 和其他刚性对接工具。
总体趋势：
- 差异性：没有单一工具在所有病毒蛋白上表现最佳。性能高度依赖于靶点（例如，Boltz-2 在 SARS-CoV-2 MPro 上表现不佳，这可能是由于其训练数据中存在多聚蛋白问题）。
- 序列与结构：在此特定基准测试中，仅基于序列的模型（DrugFormDTA）通常优于基于结构的对接方法，尽管像 GNINA 这样的对接工具仍具有竞争力。
- 失败率：某些工具（例如作者在初步测试中的 DiffDock）在没有特定口袋引导的情况下无法将配体放置在活性位点，导致相关性接近零。

3. 资源汇编

作者汇编并发布了：

一个包含2,096 种已批准小分子药物和3,311 种已批准药物总数（包括国际批准）的库。
一个来自 COCONUT、LOTUS、FooDB 和其他来源的综合数据集，包含 GRAS（一般认为安全） 化合物和天然产物。
一个位于 antivirals-database.radvac.org 的公共仪表板，包含研究中和已批准的抗病毒药物。

意义与主张

本文定位为开源社区在抗病毒发现领域的基础资源。其主要主张如下：

数据完整性至关重要：本研究证明，由于多聚蛋白的复杂性，“垃圾进，垃圾出”的原则在抗病毒药物发现中尤为突出。作者声称，仔细的数据整理（拆分多聚蛋白）是训练有效 ML 模型的前提条件。
开源的可行性：这项工作提供了实证证据，表明开源工具在相关数据上进行适当的基准测试和微调后，可以实现与商业标准相当甚至超越特定病毒靶点的性能。
快速反应的基石：通过提供清洗后的数据集、工具基准测试以及可重定位化合物的库，作者旨在降低研究人员开发快速药物重定位流程和组合疗法的门槛。
适度的范围：作者明确指出，虽然他们的工作提供了基础，但并未声称解决了从头药物设计的问题。他们强调，该领域仍然缺乏单一的“最佳”方法，药物化学专业知识对于最终选择仍然至关重要。他们指出，他们的基准测试特定于所测试的数据集和靶点，如果不进行进一步调整，并不能保证适用于所有未来的病毒大流行。