Development of a Proton Therapy Research Beamline with FLASH and Minibeam Capabilities at the 18 MeV Bern Medical Cyclotron

本文报道了将18 MeV伯尔尼医用回旋加速器的束流线成功改造为一个灵活的研究平台，该平台能够同时提供常规和FLASH质子束，并具备空间分束微束能力，从而为优化新兴放射治疗模式开展系统的临床前放射生物学研究提供了条件。

要点

想象一下，你有一根非常强大、高速的水管（粒子加速器），通常它喷射的水流猛烈到只能用于重工业清洗。但科学家们希望用这根水管以非常特定且温和的方式给娇嫩的花朵（活细胞）浇水，以研究植物对不同的浇水方案有何反应。

本文描述了一个来自伯尔尼大学的团队如何改造他们现有的“水管”（医用回旋加速器），并构建了一套特殊的附件系统，将其变成一把精密的园艺工具。他们旨在测试两种新颖、前沿的“浇水”（治疗）细胞的方法：

1. “闪光”法：他们不想缓慢滴水，而是希望在瞬间向细胞喷射大量水流。
2. “网格”法：他们不想喷射实心的水流片，而是希望让水流穿过筛子，形成带有间隙的微小独立水流束（微束）图案。

以下是他们如何操作以及发现了什么，以简单的方式解释：

1. 驯服猛兽（实验设置）

他们使用的机器是一台回旋加速器，通常以 1800 万电子伏特的能量发射质子（微小粒子）。这就像一颗子弹。为了使其适用于娇嫩的细胞实验，他们必须减缓其速度并对其进行整形。

• 散射体（风扇）：他们在射束路径中放置了一片薄铝板。这就像在消防水管前放一个风扇。它将紧密、强劲的水流扩散成宽阔、柔和的雾气。这使得射束覆盖更大的区域，并且更加均匀，就像温柔的细雨，而不是参差不齐的喷洒。
• 斩波器轮（调光开关）：为了获得“闪光”效果，他们不能直接将水管开到最大。他们制造了一个带有狭缝的旋转轮。当轮子旋转时，狭缝允许射束通过极短的一小部分时间，然后将其阻挡。通过改变轮子的旋转速度或狭缝的宽度，他们可以控制剂量，从缓慢滴水（常规疗法）到巨大的瞬间喷射（闪光疗法）。

2. 测量水量（剂量测定）

你不能仅凭猜测来知道有多少水浇到了花上；你需要一把尺子。在这个实验中，“尺子”是一种特殊的胶片（类似于高科技相纸），当受到辐射照射时会变色。

• 问题：这种胶片很棘手。当受到移动缓慢的质子（它们很重且很快停止）照射时，胶片会“困惑”，其变色程度不如预期。这就像一块海绵，在某个地方吸满了水，即使你继续倒水，它也无法再吸收更多。
• 解决方法：该团队进行了大量的数学计算和额外测试，以确定究竟需要对胶片的读数进行多少“校正”。他们意识到，由于质子在穿过细胞培养瓶的塑料壁时会损失能量，它们撞击胶片时的“力度”与预期不同。他们创建了一个公式来修正这一点，从而能够确切知道细胞接收到的剂量。

3. 网格测试（微束）

对于“网格”法，他们使用了一块钻有微小孔洞的金属板（像模板一样）。他们想看看，即使细胞没有接触模板，是否仍能保持图案的清晰度。

• 结果：他们发现，如果你将细胞向模板移动哪怕一点点距离（就像将模板拿离墙壁几毫米），清晰的水流线条开始模糊融合。“山谷”（干燥区域）开始变湿，因为水流在空气中向侧面喷洒。
• 教训：为了保持完美的网格图案，模板必须非常靠近目标，且距离必须精确。如果距离发生变化，图案也会改变，这可能会改变生物学结果。

4. 他们的成就

该团队成功构建了一套系统，能够：

• 以从缓慢滴水到超快闪光的速度范围发射质子。
• 产生一个宽阔、均匀的辐射场（约 20 毫米宽），且一致性极高。
• 创建清晰、网格状的辐射图案（微束），用于研究空间分割疗法。

他们证明了这种设置适用于测试细胞对这些新型实验性辐射方式的反应。他们还强调，由于质子移动缓慢，准确测量剂量很困难，但他们找到了一种针对其特定设置正确进行测量的方法。

简而言之：他们取来一台重型工业机器，加装了一个风扇、一个旋转快门和一个模板，将其变成了一把精密的科学工具。他们展示了该系统既能以“缓慢而稳定”的模式，也能以“超快闪光”模式输送辐射，并且他们找到了准确测量细胞接收辐射剂量的方法，为未来的生物学研究铺平了道路。

技术摘要

技术摘要：在 18 MeV 伯尔尼医用回旋加速器上开发具备 FLASH 和微束能力的质子治疗研究束线

问题陈述
新兴的放射治疗模式，特别是超高剂量率（FLASH）照射和空间分割放射治疗（SFRT），显示出改善治疗比的潜力，但其生物学机制和最佳输送参数仍不确定。该领域的进展需要可及的研究平台，能够灵活地进行时间和空间剂量输送。虽然临床质子设施通常针对治疗而非系统放射生物学进行优化，但放射性药物生产用回旋加速器可提供适用于 FLASH 研究的高流强质子源。然而，将此类设施调整为适用于精确的低能质子放射生物学研究——特别是针对需要特定能量范围和空间分割的体外和体内研究——在束流整形、剂量测定和剂量率控制方面面临挑战。

方法
作者对伯尔尼医用回旋加速器（BMC，一台 18 MeV IBA Cyclone 18/18 HC 回旋加速器）的束流传输线（BTL）进行了改造，以创建一个灵活的研究平台。实验装置包括：

• 束流整形：实施了一套被动散射系统，将提取的质子通量从>200 Gy/s 降低至常规水平（0.01–0.05 Gy/s），同时改善野的均匀性。该系统利用 1 mm 至 35 mm 的针孔准直器、350 µm 的铝散射体和 137 cm 的延长漂移空间，产生宽泛且均匀的高斯分布。
• FLASH 输送：针对超高剂量率，开发了一种远程控制的束流斩波轮（CW）。该 CW 由步进电机驱动，通过旋转狭缝孔径穿过束流路径来调制束流。其运行频率为 0.2–4 Hz，脉冲持续时间可从 0.5 秒降至约 1 毫秒，覆盖的剂量率范围为 0.01 至 2200 Gy/s。
• SFRT 实施：低质子能量（<20 MeV）允许使用薄金属准直器（例如 0.5 mm 钨）来创建微束阵列。采用线切割电火花加工（WEDM）制造了小至 200 µm 的孔径。
• 剂量测定框架：建立了一套全面的剂量测定系统，使用束内电离室（IC）进行实时电流监测，并使用 Gafchromic EBT-3 胶片进行空间剂量映射。
  • 校准：将 IC 与胶片测量和法拉第杯（FC）进行校准，以建立束流电流与吸收剂量之间的联系。
  • LET 修正：认识到 EBT-3 胶片在低能区（接近布拉格峰）表现出 LET 依赖的淬灭效应，作者实施了针对“层压层效应”（胶片包装中的能量损失）和“相对效率”（与光子相比，对高 LET 质子的响应不足）的修正。这些修正是利用 LISE++ 模拟和实验胶片测量得出的。
• 定位：采用具有 100 µm 增量的双轴定位台，将靶标（例如细胞培养瓶）对准束流中心。

关键结果

• 束流均匀性：与仅使用磁散焦相比，被动散射显著改善了束流均匀性。在束流中心 20 mm 半径范围内，散射束的剂量标准差为 7.96%，而未散射束为 8.84%。还发现散射束流剖面对于由回旋加速器温度波动引起的短期漂移更为稳定。
• 剂量率可调性：该系统展示了跨越五个数量级的连续剂量率可调性，从常规水平（0.01 Gy/s）到远超 FLASH 阈值（40 Gy/s），最高可达~2200 Gy/s。针对不同的准直器孔径（1、4、10 和 35 mm），在法拉第杯电流与靶标处的剂量率之间建立了线性关系。
• 剂量测定准确性：该研究证实，在这些能量下进行定量剂量测定时，必须进行 LET 依赖的修正。针对特定的体外配置（细胞层处的质子能量约为 8.14 MeV），胶片响应的综合修正因子确定为 1.08(6)。估算的输送到培养瓶中细胞的剂量总不确定度为 9.46%。
• SFRT 性能：成功使用钨准直器生成了微束结构。测量显示，虽然在 0、2 和 4 mm 的靶标距离处，峰谷剂量比（PVDR）仍可区分，但由于空气中质子的横向散射，PVDR 随距离增加而降低。较细的网格间距（例如 50/200 µm）比较宽的间距（例如 500/1000 µm）对这些几何变化更为敏感。

意义与主张
本文声称提出了一种用于系统临床前质子放射生物学研究的“灵活且可及的平台”。其主要意义在于成功改造了通常用于放射性核素生产的医用回旋加速器，使其适用于需要同时具备 FLASH 和 SFRT 能力的复杂放射生物学研究。

主要主张包括：

1. 可及性：该设施通过提供一个剂量率可从常规范围精确控制至 FLASH 范围的平台，架起了加速器技术与放射生物学之间的桥梁。
2. 低能 SFRT 的可行性：提取束流的低能量（空气中为 15.54 MeV，靶标处约为 8.14 MeV）促进了使用薄准直器实现紧凑的 SFRT 实施，从而能够生成分辨率良好的微束。
3. 剂量测定框架：作者建立了一个初步但经过验证的剂量测定框架，该框架考虑了低能质子剂量测定的特定挑战（LET 淬灭和能量损失），从而实现了对体外装置的定量剂量评估。
4. 稳定性：与磁散焦相比，被动散射方法提供了更好的稳定性和均匀性，这对于可重复的生物实验至关重要。

作者得出结论，该改造后的束线支持优化新兴模式，如质子 FLASH 和 SFRT。他们指出，虽然当前的装置是一个具有特定局限性（例如依赖于几何形状的修正因子）的概念验证，但它为未来研究 LET、剂量率和空间分割之间的相互作用提供了一个受控框架。未来的工作将集中在改进束流整形、通过系统表征减少剂量测定不确定度，以及扩展到体内照射装置。