🤖 machine learning

Controllable Molecular Generative Foundation Models

本文介绍了 CoMole，这是一种可控分子生成基础模型，它利用 motif 感知的图扩散流程和强化学习来克服原子级动作空间的挑战，在各种材料和药物发现任务中实现了无需事后过滤的卓越性能与有效性。

原作者： Yihan Zhu, Yuhan Liu, Weijiang Li, Tengfei Luo, Meng Jiang

发布于 2026-05-18

📖 1 分钟阅读☕ 轻松阅读

原作者： Yihan Zhu, Yuhan Liu, Weijiang Li, Tengfei Luo, Meng Jiang

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

想象一下，你正在教一个机器人厨师烹饪一道特定的菜肴，比如“辣味番茄汤”，但你只允许它一次添加一粒盐或一滴油。如果机器人先加一粒盐，再加一滴油，然后又加一粒盐，它可能会意外地制造出一锅又咸又油的糊状物，完全不像汤。在它甚至知道这道菜是否可食用之前，它就必须做出成千上万个微小而冒险的决定。这正是科学家们在尝试利用人工智能设计新分子（药物和材料的构建单元）时所面临的难题。

本文介绍了一种名为CoMole的新型人工智能系统，它通过改变“机器人”的思考方式来解决这一问题。

问题：“原子逐个”的陷阱

当前用于设计分子的人工智能模型就像那个笨拙的机器人厨师。它们试图一次只构建一个原子（例如，先添加一个碳原子，再添加一个氢原子）。

风险：由于步骤如此琐碎，人工智能往往会在早期犯下微小的错误（例如以违反化学定律的方式连接两个原子）。一旦发生这种情况，整个分子就会失效，人工智能不得不从头开始。
结果：人工智能陷入困境。它试图从奖励中学习（例如“这个分子是一种好药”），但等到它意识到自己犯错时，为时已晚。论文将这种现象称为“轨迹崩溃”——人工智能在能够爬回化学可能性的悬崖之前，就已经跌落下去。

解决方案：“乐高积木”策略

作者们意识到，化学家们思考的不是单个原子，而是协同工作的原子组，例如苯环或特定的官能团。他们将这些组称为"基序"（motifs）。

这就好比用乐高积木搭建：

旧方法（原子层面）：你试图通过将单个塑料颗粒粘合在一起来建造城堡。只要放错一个颗粒，墙壁就会倒塌。
CoMole 的方法（基序层面）：你使用预制的乐高积木（墙壁、窗户、塔楼）进行搭建。你将这些巨大而稳定的模块拼接在一起。

CoMole 是一个“基础模型”（一种智能的、经过预训练的基础），它学会了用这些“乐高积木”的语言进行交流。它不再决定“在这里添加一个碳原子”，而是决定“在这里连接一个苯环”。

工作原理：三步训练法

论文描述了一个三阶段的训练过程来实现这一目标：

预训练（图书馆）：首先，人工智能阅读数百万个现有分子，以学习有效的“乐高积木”（基序）是什么样子的。它建立了一个关于稳定化学结构的心理图书馆。
微调（食谱书）：接下来，它学习遵循具体的指令。如果你说“我需要一个能有效过滤氧气的分子”，它就会学习如何排列其“乐高积木”以符合该目标。
强化学习（味觉测试）：最后，人工智能进行一场游戏。它构建一个分子，检查其是否符合目标（例如，“这是一种好药吗？”），并获得评分。
- 神奇之处：因为它使用的是巨大的“乐高积木”而不是微小的颗粒，所以它不会频繁崩溃。它能够更快、更可靠地从成功和失败中学习。

结果：更好、更快、更安全

作者在三个不同的挑战中测试了 CoMole：设计用于气体过滤的新材料、创建具有特定电子特性的聚合物，以及寻找新的药物候选分子。

控制力：在他们测试的所有九个不同任务中，CoMole 在命中目标方面表现最佳。例如，当被要求设计一种具有特定气体渗透性的聚合物时，其准确率比次优方法高出近50%。
有效性：最令人印象深刻的是，CoMole 生成的分子有**94%**是有效的，无需人工事后修正错误。其他方法经常生成无效的分子，不得不被丢弃。
泛化能力：即使被要求设计一种它从未见过的属性（例如某种特定类型的电能），CoMole 仍然能够出色地完成任务，只需理解任务的“配方”，而无需从头重新学习一切。

核心结论

论文声称，通过阻止人工智能尝试逐个原子地构建分子，转而让它使用预先批准且具有化学意义的“块”（基序）进行构建，我们可以创建一个更可靠、更可控的系统。这之间的区别，就像试图通过堆叠单个沙粒来建造房屋，与将预制好的墙壁和屋顶拼接在一起之间的区别。CoMole 是第一个成功将这种“乐高”方法应用于通用分子设计人工智能基础模型的系统。

技术摘要：可控分子生成基础模型（CoMole）

问题陈述

分子逆向设计——即生成具有特定功能属性的结构——仍是科学发现中的核心挑战。尽管近期的图扩散方法推动了分子生成的发展，但它们大多作为特定任务模型运行，对目标属性的可控性有限。该领域缺乏一个能够处理异构设计任务（涵盖材料与药物发现）并具备可靠可控性的统一框架。

尝试利用强化学习（RL）进行后训练以弥合这一差距，在应用于原子级图扩散时面临关键瓶颈。低层原子级动作的巨大空间与化学家用于构建结构 - 属性推理的化学意义子结构（基序）严重不匹配。正如论文所示，原子级 RL 常遭受“轨迹崩溃”问题，即单个无效的原子选择会将生成过程推离可行的化学流形，导致难以恢复。这种脆弱性导致有效性差和信用分配不稳定，阻碍模型可靠地将结构变化与属性奖励关联起来。

方法论

作者提出了CoMole（可控分子生成基础模型），这是一个建立在基序感知图扩散流程之上的统一框架。其核心创新是将图扩散 RL 过程从原子级决策空间重新参数化为基序感知决策空间。

1. 基序感知图分词

CoMole 采用基于节点对编码（NPE）的分词器，从预训练数据中学习词汇表。该分词器将化学有效的分子图映射为基序图（ $z_0$ ），其中节点代表原子不相交的单元：

单原子。
保留的环单元。
数据驱动的合并子结构（更高层级的基序）。

这种表示保留了连接层级信息和基序间键标签，允许无损重构，同时显著压缩图状态。

2. 三阶段训练流程

CoMole 遵循基础模型范式，包含三个阶段：

预训练（PT）： 模型利用无条件扩散在基序图空间上学习可迁移的结构先验。
监督微调（SFT）： 模型以多种属性（数值型和类别型）为条件，引入特定任务的对齐。
强化学习（RL）： 通过近端策略优化（PPO）优化条件反向扩散策略，以与终端目标属性奖励对齐。关键在于，RL 在基序感知动作空间上运行，其中动作对应于化学意义上的决策（例如连接一个苯环），而非单个原子编辑。

3. 理论依据

论文提供了理论分析，刻画了原子级 RL 的瓶颈。通过将决策复杂度定义为反向核中的类别因子数量，作者表明基序感知表示将动作空间大小减少了与原子到基序压缩比（ $\chi$ ）的平方成正比的因子。这种减少稳定了 KL 正则化的策略优化，使奖励能更直接地归因于与属性相关的动作，并防止轨迹崩溃。

主要贡献

统一基础模型： CoMole 被呈现为首个专为异构逆向设计设计的可控分子生成基础模型系列，弥合了当前特定任务方法与实际需求之间的差距。
基序感知 RL： 该工作引入了一种新颖的方法，通过将决策空间从原子转移到化学意义明确的基序，来稳定图生成的 RL，从理论上论证了为何这能降低决策复杂度并改善信用分配。
可迁移的可控性： 该框架展示了通过仅优化任务嵌入而保持生成器冻结，即可将可控性迁移到未见过的属性目标的能力，其性能与特定任务基线相当。

实验结果

CoMole 在三个异构基准上进行了评估：聚合物气体渗透性、聚合物 DFT 属性以及药物发现任务（FreeSolv, BACE, BBBP）。

可控性： CoMole 在所有九个目标上的可控性均排名第一。
- 在聚合物基准上，其相对于最佳基线将平均绝对误差（MAE）降低了**44%**以上。
- 在药物任务中，其将 FreeSolv 的 MAE 降低了13.1%，并在 BACE 分类中达到了1.0的准确率。
- 与最强基线（如 Graph DiT, FREED）相比，CoMole 将 MAE 降低了高达48.2%。
有效性： 该模型在所有数据集上保持了0.94以上的有效性，且无需基于规则的修正或事后过滤。相比之下，原子级 RL 变体遭受有效性下降（例如从 0.95 降至 0.07），且未能维持可控性。
泛化能力： 当在冻结生成器并仅学习新任务嵌入的情况下，针对未见过的 DFT 目标（ $E_i$ , $\epsilon_s$ ）进行测试时，CoMole 取得了与直接在这些目标上训练的基线相当的性能。
消融实验： 用原子级表示替换基序分词器导致有效性和可控性均发生灾难性失败，证实了基序感知设计的必要性。

意义与主张

论文声称，CoMole 为统一、可扩展且可控的分子逆向设计提供了实践基础。通过将预训练的结构先验通过基序感知策略优化转化为可控生成，该模型学习了可迁移的结构 - 属性知识，支持多样化的逆向设计任务。

作者强调，其设计解决了原子级 RL 在图生成中的根本脆弱性。通过通过化学意义明确的决策来稳定优化几何结构，CoMole 在保持化学有效性的同时实现了高可控性，为基于基础模型的分子和聚合物设计系统提供了一条途径，从而弥合假设生成与实际科学发现之间的差距。该工作表明，此类模型可以帮助研究人员在投入昂贵的模拟或实验之前，在异构约束下优先筛选有希望的候选者。