Funnel-like protein energy landscapes emerge from functional evolution under thermal fluctuations
本研究表明，对于折叠性至关重要的漏斗状蛋白质能量景观，可以在无需直接针对结构稳定性进行选择的情况下，作为在特定环境温度下针对功能活性进行进化选择的热力学结果而自发涌现。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
想象一个由被称为蛋白质的微小、隐形的机器维持生命运转的世界。这些机器是由被称为氨基酸的长链构建块组成的。为了让蛋白质发挥作用，它必须将自己扭转并折叠成一个非常特定的三维形状，就像是用意大利面做的折纸鹤一样。如果折叠错了，它就毫无用处。科学家们早已知道，这些蛋白质会折叠成对它们来说最稳定、最舒适的形状，这个概念被称为“天然结构”。但这里有一个巨大的谜团：大自然最初是如何弄明白如何折叠这些蛋白质的呢？
长期以来，科学家们认为进化必须专门“教导”蛋白质如何折叠。他们想象了一个过程，即大自然挑选那些擅长折叠的蛋白质，就像教练挑选擅长跑步的运动员一样。这个想法依赖于一个被称为“能量景观”的概念。把这个景观想象成一座巨大的、崎岖的山丘。蛋白质想要滚向山底（最稳定的形状）。对于一个完美的蛋白质来说，这座山看起来像一个光滑的漏斗，引导蛋白质直接滑向底部，而不会被侧面的小凸起卡住。但如果大自然从未真正尝试过去教导蛋白质如何折叠呢？如果它只关心蛋白质能“做什么”呢？这正是这篇论文所提出的问题。
研究人员 Norifumi Maruyama 和 Macoto Kikuchi 想要看看蛋白质是否可以通过努力做好自己的工作，从而“偶然”变得擅长折叠。他们使用一个简单的网格（就像一个视频游戏世界）构建了一个蛋白质的计算机模拟，其中包含四种类型的氨基酸模块。在他们的游戏中，蛋白质的“工作”是在其表面形成一个微小的、特定的形状，作为其他分子的对接站（活性位点）。蛋白质的“适应度”——或者说它在进化中表现得如何——仅仅是这个微小的对接站能在蛋白质因热量而晃动时正确形成的可能性。
这里有一个转折：研究人员从未告诉计算机要让蛋白质容易折叠。他们从未要求它创建一个光滑的漏斗。他们只要求它保持那个微小的活性位点随时待命。他们在不同的“温度”下运行了模拟，这些温度代表了蛋白质晃动的程度。
他们的发现既令人惊讶又优美。当温度恰到好处时——既足够温暖能让蛋白质晃动，又不至于热到让它解体——那些最擅长工作的蛋白质会“自发地”发展出光滑的、漏斗状的能量景观。就好像这些蛋白质仅仅通过努力保持那个微小的对接站开启，就意外地学会了如何完美地折叠成一个光滑的滑梯。保持活性位点开放这一局部需求，迫使蛋白质的其余部分组织成一个整洁、稳定的形状。
然而，温度至关重要。当模拟处于非常冷的温度时，蛋白质仍然可以非常擅长它们的工作，但它们并没有发展出那些光滑的漏斗。相反，它们的能量景观看起来像是一片杂乱、多岩石的山脉，充满了微小的谷底和陷阱（一种“玻璃态”景观）。它们擅长工作，但却陷入了一种僵硬、混乱的状态。这表明，我们在现实生活中看到的那些优雅、易于折叠的漏斗，并不一定是因为进化专门选择了“易于折叠”。相反，这篇论文表明，这些漏斗是试图在热量晃动的情况下保持蛋白质功能运作的一个自然副作用。
这项研究还发现了其他有趣的事情：尽管有数十亿种排列氨基酸模块的方式，但那些最擅长工作的蛋白质最终都折叠成了仅有的几种特定形状。这就像无论你尝试多少种不同的食谱，最终只有少数几种蛋糕的味道足以赢得比赛。
简而言之，这篇论文表明，引导蛋白质走向最终形状的那些优雅的、漏斗状的路径，可能并不是进化的直接目标。相反，它们可能只是在一个温暖、晃动世界中保持蛋白质功能存活的热力学结果。保持特定形状的局部需求，可能足以组织整个蛋白质，将一座杂乱的山脉变成一个光滑的滑梯，而且这一切都是偶然发生的。
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