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KMGen: A Skill-based Approach for Synthetic Individual Patient Data Generation

KMGen 是一个开源的端到端框架，它通过将智能体代码生成与一种能够保留边际生存分布和人口统计学相关性的机制采样方法相结合，实现了从已发表的图表中全自动提取 Kaplan-Meier 曲线，并生成包含不良事件轨迹在内的合成个体患者数据。

原作者： Jalen Jiang, Chufan Gao, Ethan Rasmussen, Stephen Z. Xie, Jimeng Sun

发布于 2026-08-25

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原作者： Jalen Jiang, Chufan Gao, Ethan Rasmussen, Stephen Z. Xie, Jimeng Sun

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

在医学研究领域，最宝贵的资源往往是患者参与临床试验过程中的原始个体记录。这些记录包含了治疗开始的精确时间、副作用出现的时间，以及患者生存的具体时长。科学家们称之为个体患者数据（individual patient data），它是理解一种新疗法疗效的金标准。然而，出于隐私和法律保护的原因，这些详细记录几乎从未向公众发布。相反，研究人员通常只能得到最终的总结：一张显示随时间推移的生存百分比的图表，以及一份关于多少人经历了特定副作用的列表。这种总结虽然有用，但就像是通过只读最后一章来试图理解一个复杂的故事一样；故事展开时的细微差别都丢失了。由于缺乏完整的数据，很难构建更好的计算机模型来预测结果，或严格测试新的安全性监测系统。

一个研究团队开发了一种名为 KMGen 的新工具来弥补这一差距。他们的工作解决了医疗数据共享中一个长期存在的局限性。以往的方法有时可以从发布的图片中重建生存曲线，但无法创造缺失的一半患者故事：副作用的时间线。KMGen 是第一个旨在同时实现这两者的系统。它获取发布的生存曲线图和公开的临床试验注册条目，并自动生成一套完整的、合成的个体患者记录，这些记录看起来并表现得像真实数据一样。这使得科学家们可以在不接触实际患者的私密、受保护记录的情况下，在模拟真实试验的数据上测试他们的模型和安全算法。

该过程始于一个充当数字分析师的计算机程序。它的首要任务是观察一张发布的生存曲线图像——这是一种显示不同时间点仍有多少患者存活的折线图——并将那张图片转化为数字。这是一项艰巨的任务，因为这些图表通常存在线条重叠、颜色不同或干扰性的网格标记，这些都会让计算机感到困惑。该系统使用一个智能软件代理来检查图像，决定针对该特定图像的最佳技术，然后编写代码以实现像素级的精确提取。研究人员在三十两种不同类型的图表上测试了这个提取工具，范围从简洁、简单的图像到旨在欺骗软件的杂乱、扭曲的图像。该工具在几乎所有案例中都取得了成功，生成的曲线数字版本与原图几乎完全一致，误差极小，几乎难以察觉。

一旦生存曲线被数字化，系统就会进入第二个更具创造性的阶段：生成个体患者记录。该系统并非通过猜测或随机编造患者病史，而是遵循一个严格的逻辑配方。首先，一个软件代理会阅读公开的试验注册信息，以了解研究的基本事实：患者人数、平均年龄、性别以及报告的副作用类型。它将这些信息组织成一个结构化的计划。然后，一个确定性采样器（一个遵循固定数学规则的计算机程序）利用该计划创建数千名虚拟患者。

这种生成方式的设计初衷是既要真实又要可靠。系统根据风险因素（如年龄、性别和整体健康状况）创建不同的“原型”患者。然后，它为每位虚拟患者分配一个生存时间，使其符合提取自图表的曲线，从而确保整体生存模式得到精确保留。对于副作用，系统根据临床试验的典型节奏进行调度，即患者会在定期间隔进行检查。它确保那些身体较差或年龄较大的患者更有可能出现副作用，正如他们在真实试验中那样，并且确保这些事件发生的时间遵循治疗周期的自然模式。至关重要的是，这一过程的每一步都是透明且基于明确规则的，而非基于隐藏的猜测，这意味着科学家可以追踪特定患者记录是如何被创建出来的。

研究人员在涉及数百名患者的三项真实癌症临床试验中测试了整个流程。他们使用该系统生成合成数据，并将其与这些试验中真实的、隐藏的数据进行对比。结果非常接近。合成的生存曲线以极高的准确度匹配了真实的曲线，且虚拟数据中的副作用分布也高度镜像了真实数据。例如，在四种情况中的三种情况下，系统正确识别了最常见的副作用，并重现了这些副作用发生的时间，平均误差小于一个月。甚至连人口统计学细节（如年龄和性别的构成）也与真实试验几乎无法区分。

这项工作并不声称要取代真实的临床试验，也不声称能生成用于对新药做出监管决策的数据。合成记录并非真实的人类，也无法捕捉人类生物学的全部复杂性。然而，这项研究证明了，为了测试和改进科学家用于分析健康的工具这一特定目的，创造高质量、真实的模拟数据是可能的。通过提供一种从公开摘要生成个体患者数据的方法，KMGen 为研究人员提供了一种新资源，使他们能够在真实数据不可用的环境下验证其方法并探索安全性问题。该系统目前已作为开源软件发布，允许更广泛的科学界使用并完善这一方法以用于未来的研究。

技术摘要：KMGen —— 一种基于技能的合成个体患者数据生成方法

1. 问题陈述

来自临床试验的个体患者数据（Individual Patient Data, IPD）是生存模型、元分析和安全性研究的金标准。然而，由于隐私法规、所有权利益和数据治理的要求，获取 IPD 通常受到限制。因此，二次分析往往依赖于聚合的汇总统计数据（如风险比、中位生存期），这些数据缺乏进行严谨机器学习模型开发所需的细粒度事件发生时间和截断模式。

现有的方法论进展仅解决了这一差距的一半：

重构（Reconstruction）： 如 IPDfromKM 和 KM-GPT 等方法试图从已发表的 Kaplan–Meier (KM) 曲线中重构 IPD。虽然有效，但这些方法通常需要人工数字化或人工干预修正，并且无法提供生成构成患者记录另一半内容的不良事件（AE）流的机制。
生成（Generation）： 纯粹的生成式方法（例如端到端的 LLM 采样器）经常会幻觉出在临床上不合理的事件序列，或者在长尾罕见事件上出现模式崩溃（mode collapse）。

因此，需要一个统一的框架，既能自动化提取来自已发表图表的生存数据，又能生成高保真度的合成 IPD（包括治疗相关不良事件），且无需访问原始受限数据集。

2. 方法论

KMGen 是一个双用途框架，它将解释性任务（分配给多模态大语言模型智能体）与计算性任务（分配给确定性代码）进行解耦。这种分离确保了近似过程仅限于策略选择，而数据处理过程则保持精确性和可重复性。

2.1. KM 图表提取流水线

提取组件是一个全自动的智能体流水线，旨在从已发表的 KM 图表中恢复患者级生存数据。

智能体角色： 一个 LLM 分析师负责检查输入图像，识别挑战（如重叠曲线、配色方案、参考线），并从“工具箱”中选择适用的技术。
确定性执行： 智能体生成 Python 代码以执行像素级的提取。技术包括：
- 通过刻度线进行边界框检测（通过线性回归验证）。
- 使用 HSL 色相匹配或强度阈值进行颜色/灰度分离。
- 参考线清除以移除非曲线网格线。
- 具有连续性强制和虚线间隙桥接功能的曲线追踪。
自我验证循环： 智能体执行五项独立检查（例如， $S(0) \approx 1.0$ 、单调性、中位数标注对齐），并进行重新提取，直到所有锚点通过验证。
输出： 包含每个治疗组重构坐标 $(t_i, S_i)$ 的 JSON 文档。

2.2. 合成 IPD 生成方法论

生成组件通过三个阶段将公开的临床试验注册记录（如 ClinicalTrials.gov）和提取的 KM 数据转换为合成 IPD 队列：

配置提取（LLM 智能体）：
- 智能体将试验记录解析为结构化的、符合 MedDRA 标准的 JSON 配置。
- 严格的数据源优先级： 数据按以下层级提取：(1) ClinicalTrials.gov 结构化结果（首选），(2) 重构的 KM CSV 文件，(3) 主要文献，(4) 统计分析计划 (SAP)。
- 输出内容包括每组的人口统计学特征、治疗时间（周期长度、诱导/维持阶段拆分）以及不良事件发生概率。
患者原型提取：
- 该配置基于四个风险维度的笛卡尔积扩展为离散的“原型”：年龄、性别、ECOCO 评分（ECOG performance status）和共病情况（查尔森共病指数，Charlson Comorbidity Index）。
- 每个原型被分配风险乘数（用于生存率的 $m_{OS}$ 和用于不良事件的 $m_{AE}$ ），这些乘数源自临床先验知识（如老年肿瘤学和毒性的文献综述）。
统计采样（确定性采样器）：
- 生存分配： 使用自助法秩相关耦合（bootstrap rank-correlation coupling）。采样器从经验 KM 曲线中抽取自助样本，并根据患者的“衰弱度”（由原型风险乘数得出）进行分配。这在精确保留边际生存分布的同时，诱导了组内风险分层。
- 不良事件调度： 事件在基于周期的时刻网格上生成（匹配试验访问计划）。
  - 阶段拆分： 事件按诱导/维持阶段进行调度（ $\alpha$ 与 $1-\alpha$ ），反映了早期高剂量周期中较高的事件发生率。
  - 共享衰弱： 应用患者级倾向修饰因子 ( $\eta_i$ ) 到所有器官系统，通过乘法方式诱导患者内部的不良事件正相关，从而模拟真实患者的“毒性负担”。

3. 核心贡献

统一框架： KMGen 是第一个结合了自适应混合提取与确定性合成生成，以实现全面 IPD 可及性的端到端系统。
自动化提取基准： 在包含干净、边缘案例和对抗性条件的 32 幅图表的合成基准测试中，实现了平均集成绝对误差 (IAE) 为 0.0151，与人工引导工具相当，但实现了全自动化。
高保真生成： 该框架生成的合成 IPD 包含了生存轨迹和不良事件轨迹。它实现了平均集成 KM 绝对差异 ( $\Delta_{KM}$ ) $\le 0.051$ ，并在三个留出的肿瘤学试验中恢复了 $\ge 71\%$ 的前 15 位不良事件（按精确 MedDRA 术语计算）。
可解释性与开源： 该流水线是端到端可解释的，临床先验作为显式参数而非隐性权重存在。代码已开源。

4. 结果

该框架在三个肿瘤学试验（NCT03041311, NCT02499770, NCT00844649）上进行了评估，队列规模从 37 到 430 名患者不等，使用的是单一固定参数集。

提取性能：
- 合成基准：平均 IAE = 0.0151。在组合压力测试中性能略有下降（平均 IAE = 0.0283），但仍保持稳健。
- 真实试验：相对于赞助商提供的 IPD，平均 IAE = 0.0262。
生成性能（阶段 B）：
- 生存率： 平均 $\Delta_{KM} \le 0.051$ 。中位 OS 相对误差在 7.0% 到 19.4% 之间。Mann–Whitney U 检验在较小试验中未能拒绝原假设，但在最大的试验 (NCT00844649) 中拒绝了原假设，这是由于统计功效导致的 1.3 个月的生存期偏移，而非结构性失配。
- 人口统计学： 性别 JSD $\le 0.006$ 且 ECOG JSD $\le 0.013$ （在支持集匹配的情况下）。
- 不良事件： 前 15 位不良事件重叠率 $\ge 71\%$ 。最大试验中的不良事件频率余弦相似度达到 0.940。
- 时间： 平均发病误差 $\le 0.71$ 个月。合成的发病时间表现出周期长度条带化现象（这是基于周期采样模型的产物），这与真实试验中基于访问计划的特性是一致的。
- 负担： 默认参数集略微低估了真实的不良事件负担；通过将倾向方差 ( $\sigma_\eta$ ) 从 0.4 调整至 0.8，可以在不影响生存指标的情况下显著缩小这一差距。

5. 意义与声明

本文声称 KMGen 通过创建合成 IPD，解决了临床研究中的一个关键瓶颈，即在真实数据受限的情况下，为方法论开发提供支持。

可解释性： 通过将 LLM 驱动的原型提取与确定性统计采样解耦，该框架确保了临床先验（如诱导/维持阶段拆分、风险乘数）是显式且可引用的，使合成数据具有可审计性。
边际保留： 使用自助法秩相关耦合保证了边际生存分布在构造上被精确保留，不受噪声参数的影响。
范围与局限性： 作者明确指出，该框架目前已在肿瘤学试验（三种不同的药物类别）上得到验证，并旨在用于方法论应用（例如，压力测试生存模型、验证安全性算法）。他们并不声称合成数据可以替代随机对照试验，也不适用于监管声明。该框架模拟了结构性相关性（例如，较短的生存时间限制了事件发生的机会），但并不模拟毒性导致死亡的因果路径。

这项工作证明，采用一种基于技能的方法——即由 LLM 处理策略和代码生成，而由确定性算法处理精度——可以有效地弥合已发表的汇总统计数据与高级机器学习所需的细粒度数据之间的鸿沟。