Phonon-limited detection thresholds for genetically encoded fluorescent-protein spin-qubit relaxometry of neural radicals
本文确立了虽然基因编码的荧光蛋白自旋量子比特目前由于声子限制的弛豫过程，而在生理神经自由基检测方面缺乏灵敏度，但将发色团环境硬化两倍可以实现微摩尔级的传感，尽管纳米摩尔级的检测仍受限于一个根本性的直接过程天花板。
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神经系统依赖于微小且转瞬即逝的化学信号来协调思维、运动和记忆。在这些信使中，最重要的一类是一氧化氮和活性氧——这些分子在细胞间漂移，以调节血流量、增强神经元之间的连接并管理细胞能量。由于这些信号是在特定的微观位置产生并几乎在出现的同时便消失的，测量它们长期以来一直是科学界的挑战。传统的工具要么体积太大无法放入单个细胞内，要么过于粗糙，无法分辨信号释放的精确时刻。它们往往会干扰它们试图测量的环境，或者无法直接检测到这些自由基分子的磁性特征。为了真正从分子水平理解大脑是如何工作的，研究人员需要一种足够小的传感器，能够被构建在细胞自身的机制中，能够紧贴信号源，并且足够敏感，能够感受到单个经过分子的微弱磁性低语。
最近的一项理论研究探讨了某种特定类型的工程化蛋白质是否可以作为这种理想的传感器。研究人员关注的是一种基因编码的荧光蛋白，这种分子可以通过 DNA 进行编程，使其附着在细胞内的特定酶上。这种蛋白质具有一个独特的属性：当受到特定颜色的光照射时，它会进入一种特殊的量子态，其电子表现得像一个微小的磁铁，即一个自旋量子比特（spin qubit）。这种磁性状态对周围环境非常敏感。如果一个顺磁性自由基（如一氧化氮）在附近漂移，其波动的磁场会导致蛋白质的内部时钟跳动得更快或更慢。通过测量这个内部时钟变化的速率，科学家理论上可以计算出这些至关重要的信号分子的局部浓度。这个想法非常优雅，因为传感器不是被丢入细胞的外来物体，而是细胞自身的一部分，通过基因融合与产生信号的酶结合在一起，将探测器置于距离动作发生处仅几纳米的地方。
然而，当研究人员进行数值计算以观察这一概念在现实世界中是否可行时，他们发现了一个显著的障碍。他们开发了一套详细的理论来预测该传感器的灵敏度极限，考虑了光的噪声、蛋白质的寿命以及传感器与其环境相互作用的物理过程。他们的计算显示，现有的天然版本蛋白质由于噪声过大，无法检测到神经自由基的生理水平。在室温下，传感器的内部时钟极不稳定，变化过于迅速，以至于无法察觉到经过的自由基所带来的微妙影响。研究表明，目前的传感器在灵敏度上比所需水平低了一百万到一千万倍。主要的罪魁祸首并非传感器的设计或读取它所用光的限制，而是蛋白质本身的振动方式。蛋白质内部的原子由于热量而不断抖动，这些振动与传感器的磁性状态发生相互作用，导致其几乎瞬间失去相干性。
研究人员随后提出了一个关键问题：要解决这个问题需要什么？他们分解了蛋白质振动的物理机制，发现噪声主要源于一种涉及两个同时发生的振动的特定相互作用。这种相互作用对蛋白质结构的刚性极其敏感。团队发现，如果蛋白质核心周围的环境能变得大约两倍坚硬，传感器的内部时钟就会减慢到足以发挥作用的程度。这种加固将使传感器能够检测到微摩尔范围内的自由基浓度，这对应于神经元活跃时的信号爆发。然而，要达到这些信号更低的静息水平（即纳摩尔浓度），则需要一个更加刚性的结构，这种结构必须抑制目前限制时钟变慢速度的另一种类型振动。
除了结构要求之外，研究还强调了第二个主要瓶颈：传感器在被用于读取它的光破坏之前，能够发射的光粒子（即光子）的数量。即使蛋白质的内部时钟是完美的，如果它产生的光不足以在背景噪声中清晰可见，传感器在检测低水平自由基时仍会面临困难。研究人员计算出，为了达到必要的灵敏度，科学家需要将传感器的亮度提高几个数量级，并提高光学设备的效率，或者使用数百万个传感器协同工作。这产生了一种权衡：提高传感器的内部稳定性是提升灵敏度最有效的方法，但必须将其与更好的光收集能力相结合才能奏效。
论文还探讨了这种基因锚定传感器与现有技术的对比。目前的方法通常使用含有氮空位缺陷的微型钻石，它们是极佳的传感器，但体积太大，无法放入特定的蛋白质中。它们必须作为外来颗粒被递送到细胞内，且通常位于距离目标十到二十纳米处，错失了最浓缩的信号。相比之下，荧光蛋白传感器可以通过基因融合直接锚定在来源处，距离仅几纳米。这种接近性使其在检测局部活动爆发方面具有明显的优势，前提是内部稳定性问题得到解决。研究人员还提出了一种通过测量传感器对不同磁频率响应的方法来区分不同类型自由基的方法，这是目前的单频传感器所缺乏的能力。
最终，研究结论指出，虽然使用这些蛋白质作为量子传感器的概念在科学上是成立的，但目前的版本尚未准备好用于生物学研究。前进的道路清晰但艰巨：它需要有针对性地通过工程手段使蛋白质结构变得显著更硬，并提高光学系统的光收集能力。研究人员提供了一个具体的、定量的工程挑战路线图，明确定义了蛋白质需要做出多大的改变才能成为有效的神经科学工具。他们建议，通过定向进化（即在实验室中迭代改进蛋白质的过程），实现所需的刚性是有可能的。在此之前，利用基因编码量子传感器实时观察神经自由基的梦想仍然遥不可及，被蛋白质本身的根本振动所阻隔。
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